The antimetastatic effect of IGFBP-3 and the development of natural HSP90 inhibitor targeting cancer stemness

Abstract

비소 세포 폐암 (NSCLC) 및 두경부 편평 세포 암 (HNSCC)을 포함한 호기 소화관 암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인입니다. NSCLC 및 HNSCC 환자의 불량한 예후는 종종 이동 및 전이와 관련이 있습니다. 그러나 전이의 생물학의 복잡성으로 인해 침습성 및 전이성 종양을 치료할 수있는 치료 옵션이 없습니다. 이 연구의 1 장은 HNSCC 및 NSCLC에서 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 -3 (IGFBP-3)의 항전이 효과를 조사합니다. IGFBP-3의 고갈은 시험관 내에서 HNSCC 및 NSCLC 세포의 이동성 및 침습성 능력을 향상시키는 반면 IGFBP-3의 과발현은 이러한 침습성 표현형을 역전시킵니다. 또한, IGFBP-3의 침묵은 연속 동물 실험에서 입증 된 HNSCC 및 NSCLC 세포의 전이 가능성을 크게 촉진합니다. 놀랍게도 IGFBP-3는 IGF에 독립적 인 방식으로 EMT 마커-비 멘틴의 발현을 조절합니다. IGFBP-3는 비 멘틴에 직접 결합하고 E3 리가 제 FBXL14를 동원하여 유비퀴틴 의존성 프로 테아 좀 경로를 통해 단백질 안정성을 감소시킵니다. 또한,이 장은 IGFBP-3의 C- 말단과 비 멘틴의 헤드 도메인이 상호 작용에 중요하다는 것을 보여줍니다. 함께, 1 장은 HNSCC 및 NSCLC 전이를위한 새로운 전략으로서 IGFBP-3를 강조한다. 화학 방사선 요법이 NSCLC 치료의 초석이기는하지만 환자는 종종 약물 내성, 장기 치료 후 종양 재발이 발생합니다. 종양 세포의 하위 집단 인 암 줄기 세포 (CSC)는 NSCLC를 포함한 다양한 암에서 항암제 내성과 종양 재발에 기여합니다. 따라서 CSC를 표적으로하는 것은 항암 치료를위한 효과적인 전략으로 보입니다. 이 연구의 2 장에서는 Panax ginseng (P. ginseng)의 비 사포닌 분획물에서 분리 된 천연 화합물 인 panaxynol이 NSCLC의 암 줄기 세포와 비 줄기 세포에 미치는 억제 효과를 보여줍니다. Panaxynol은 암 줄기 및 비 줄기 집단 모두에서 세포 사멸을 유도하여 생존력을 억제하는 동시에 정상 세포에 대한 독성을 최소화합니다. Panaxynol은 NSCLC 이종 이식 및 Kras 기반 자발적 폐 종양 모델에서 종양 성장과 종양 개시 능력을 억제합니다. 함께 2 장에서는 천연 HSP90 억제제 인 파 낙시 놀이 NSCLC의 CSC 및 비 -CSC 집단을 효과적으로 표적으로 삼습니다. 요약하면,이 연구는 NSCLC의 천연 HSP90 억제제 인 파 낙시 놀 (panaxynol)에 의한 IGFBP-3 및 암 줄기를 활용하여 호기 소화관 암 전이에 대한 유망한 치료 전략을 제공합니다. 키워드 : 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 -3, 비 멘틴, 전이, 열 충격 단백질 90, 파 낙시 놀, 암 줄기 세포. 학생 번호: 2013-22582

Aerodigestive tract cancer, including non-small cell lung cancer (NSCLC) and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), is the leading cause of cancer-related death worldwide. The poor prognosis in patients with NSCLC and HNSCC is frequently associated with migration and metastasis. However, there is no available therapeutic option to cure invasive and metastasis tumors due to the complexity of metastasis's biology. Chapter 1 of this study investigates the antimetastatic effect of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in HNSCC and NSCLC. Depletion of IGFBP-3 enhances the migratory and invasive capacities of HNSCC and NSCLC cells in vitro, whereas overexpression of IGFBP-3 reverses these invasive phenotypes. Additionally, silencing of IGFBP-3 significantly promotes metastatic potential of HNSCC and NSCLC cells, demonstrated in serial animal experiments. Strikingly, IGFBP-3 regulates the expression of an EMT marker-vimentin in an IGF-independent manner. IGFBP-3 directly binds to vimentin and decreases its protein stability through the ubiquitin-dependent proteasome pathway by recruiting the E3 ligase FBXL14. Moreover, this chapter demonstrates that the C-terminal of IGFBP-3 and the head domain of vimentin are critical for their interaction. Together, chapter 1 highlights IGFBP-3 as a novel strategy for HNSCC and NSCLC metastasis. Although chemoradiation therapy is the cornerstone of NSCLC treatment, patients often develop drug resistance, tumor relapse after long-term treatment. Cancer stem cells (CSC), a subpopulation of tumor cells, contribute to anticancer drug resistance and tumor relapse in various cancer, including NSCLC. Thus targeting CSC appears to be an effective strategy for anticancer treatment. Chapter 2 of this study demonstrates the inhibitory effects of panaxynol, a natural compound isolated from the non-saponin fraction from Panax ginseng (P. ginseng), on cancer-stem and non-stem cells in NSCLC. Panaxynol inhibits the viability by inducing apoptosis in both cancer stem and non-stem populations while exhibits minimal toxicity to normal cells. Panaxynol suppresses tumor growth and the tumor-initiating ability in NSCLC xenograft and Kras-driven spontaneous lung tumor models. Together, chapter 2 highlights panaxynol, a natural HSP90 inhibitor, effectively targets both CSC and non-CSC populations in NSCLC. In summary, the study provides promising therapeutic strategies for aerodigestive tract cancer metastasis by utilizing IGFBP-3 and the cancer stemness by panaxynol- a natural HSP90 inhibitor in NSCLC. Keywords: Insulin-like growth factor binding protein-3, vimentin, metastasis, heat shock protein 90, panaxynol, cancer stem cells. Student number: 2013-22582