A Hepatitis B Virus-derived Peptide Exerts an Anticancer Effect via TNF/iNOS-producing Dendritic Cells in Tumor-bearing Mouse Model

Abstract

Recently, a 6-mer hepatitis B virus (HBV)-derived peptide, Poly6 has been reported to exert antiviral effects against human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). Here, the immuno-therapeutic potential of Poly6 was explored via its administration into dendritic cells (DCs) in a mouse model. Data revealed that Poly6 treatment led to enhanced production of tumor necrosis factor (TNF) and inducible nitric oxide synthase (iNOS)-producing DCs (Tip-DCs) in a type 1 interferon (IFN-I)-dependent manner via the induction of mitochondrial stress. Poly6 treatment in mice implanted with MC38 cells, a murine colon adenocarcinoma line, led to attenuated tumor formation, primarily due to direct cell death induced by Tip-DC mediated nitric oxide (NO) production and indirect killing by Tip-DC mediated cluster of differentiation 8 (CD8) cytotoxic T lymphocyte (CTL) activation via CD40 activation. Moreover, Poly6 treatment demonstrated an enhanced anticancer effect with one of the checkpoint inhibitors, the anti PD-L1 antibody. In conclusion, Poly6 single treatment represents the anticancer effects through Tip-DC activation, that suggest a potential as an anti-cancer peptide. Also, Poly6 represents a potential adjuvant for cancer immunotherapy by enhancing the anticancer effects of immune checkpoint inhibitors.

최근, B형 간염 바이러스에서 유래한 Poly6 펩타이드가 인간 면역 결핍 바이러스에 대한 항바이러스 효과에 기여하는 것이 밝혀진 바 있다. 본 연구에서는 Poly6를 수지상 세포와 종양 이식 마우스 모델에 투여함으로써, Poly6의 항암 면역 치료 잠재력을 확인하고자 하였다. 생체 외 실험의 연구 결과로써, Poly6가 미토콘드리아 스트레스를 유도하여 제 1형 인터페론 (IFN-I) 의존적으로 TNF 및 iNOS-생산 수지상세포 (Tip-DC) 형성을 유도한다는 것을 확인하였다. 또한 생체 내 실험으로써, 마우스 유래 대장 선암종인 MC38 세포가 이식 된 마우스에 Poly6의 투여는 질소 산화물 (NO) 의존적으로 직접 세포 사멸을 유도하고, CD40 활성화를 통한 Tip-DC 매개 CD8 세포 독성 T 림프구 (CTL) 활성화에 따른 간접적 사멸을 유도하여 종양 형성을 약화시켰다. 이에 더하여, 종양 이식 마우스 모델에서, 면역 체크 포인트 억제제 중 하나인 항-PD-L1 항체와 Poly6를 함께 처리하였을 때 항암 효과를 향상시키는 것을 확인하였다. 결론적으로, 이와 같은 결과들은, Poly6가 Tip-DC 활성화를 통해 단독으로 항암 효과를 보임으로써, 항암 펩타이드로서의 가능성을 보여주었다. 그리고, Poly6와 항-PD-L1의 혼합을 통한 향상된 항암 효과를 확인하였기에, 항암 면역 치료보조제로서 Poly6의 가능성을 보여주었다.