Novel Roles of SREBP1c in the Regulation of Compensatory Responses of Pancreatic β cells and Cellular Senescence in Adipocytes

Abstract

In the progress of obesity, metabolic organs undergo rapid and dynamic changes to maintain energy homeostasis. For instance, there is a significant rise in pancreatic β cell number, as well as enhanced function, to compensate for increased insulin demand in obesity. Moreover, white adipose tissue suffers hyperplasia, hypertrophy, and inflammatory responses in obesity. Emerging evidence indicates that SREBP1c participates in dynamic responses of metabolic organs in obesity. Nevertheless, the roles of SREBP1c in pancreatic islets and adipose tissue are largely unclear. In the present study, I have suggested that SREBP1c could serve as a crucial player in regulating compensatory responses of pancreatic β cells and adipocyte senescence in obesity. In pancreatic islets, SREBP1c contributed to β cell mass expansion and elevated serum insulin levels to compensate for increased insulin demands in obesity. In β cells, SREBP1c promoted the expression of cell-cycle genes and increased β cell proliferation via its novel target gene, PAX4. Moreover, transplantation of SREBP1c overexpressing islets restored insulin levels and alleviated hyperglycemia in streptozotocin-induced diabetic animals. These data propose that pancreatic SREBP1c is a pivotal player in mediating β cell compensatory responses in obesity. In addition, I have discovered that SREBP1c would regulate adipocyte senescence in obesity. Adipocytes were susceptible to senescence due to diminished DNA damage responses in obesity. In this process, it is likely that SREBP1c would participate in the DNA repair process by augmenting PARP1 activity, independent of lipid metabolism. Unexpectedly, downregulation of SREBP1c expression in obese adipocytes induced genomic instability and cellular senescence. In accordance with these, SREBP1c knock-out (KO) mice exhibited an increased proportion of senescent adipocytes and aggravated senescence-induced inflammatory responses in white adipose tissue. These data delineate a novel role of SREBP1c in maintaining genomic integrity, cellular senescence, and metabolic homeostasis in adipocytes. Taken together, I would like to propose that SREBP1c is an important player in both compensatory responses of β cells and cellular senescence in obese adipocytes. As this study provides a clue to understand how SREBP1c modulates various biological processes beyond regulating lipid metabolism, it is likely that appropriate regulation of SREBP1c and its downstream signaling would be promising targets for whole body energy homeostasis against metabolic insults.

비만은 개체 수준의 에너지대사 변화를 포함하여 여러 대사기관들의 변화를 야기한다. 예를 들어,비만 시 높아진 혈당을 낮추기 위해 췌장 베타세포는 증식 및 인슐린 분비능을 증가시키며, 백색지방세포는 여분의 에너지 저장을 위해 지방세포의 크기증가 및 지방세포 분화, 더 나아가 염증반응을 야기하기도 한다. 그러나 지속된 비만으로 인한 과도한 변화 및 조절 이상은 다수의 대사질환의 원인이 되기도 한다. 여러 연구들을 통해 SREBP1c라는 유전자가 다양한 대사기관들의 기능에 관여할 수 있음이 보고되었으나, 최근까지 비만 시 발생하는 췌장 및 지방조직에서 SREBP1c의 역할에 대한 연구는 여전히 부족하다. 본 연구는 비만 시 발생하는 췌장 베타세포의 보상작용과 지방세포의 노화반응에 있어 SREBP1c가 중요한 역할을 할 수 있음을 규명하였다. 먼저, 췌장의 베타세포에서 SREBP1c는 높아진 인슐린 요구량에 반응하여 베타세포의 증식 및 인슐린 분비능 향상에 기여한다는 것을 밝혔다. 이 과정에서 SREBP1c는 새로운 표적유전자인 PAX4 발현조절을 통해 세포주기 조절 및 인슐린 분비능 관련 유전자들의 발현 변화를 매개하였다. 또한, SREBP1c 과발현 췌장 섬세포 이식은 당뇨병 유도 생쥐모델의 인슐린 생산을 회복시켜, 혈당을 낮추는 효과를 관찰하였다. 이를 통해 SREBP1c가 비만에 대한 췌장베타세포의 보상작용을 매개하는 주요인자로 작용함을 제안하였다. 다음으로 SREBP1c가 비만 시 관찰하는 지방세포의 노화반응에 관여할 수 있음을 규명하였다. 지방세포는 DNA 손상 복구능력이 상대적으로 낮으며, 비만으로 인한 스트레스에 의해 유전적 불안정성이 높아질 뿐 아니라, 노화가 쉽게 유발되는 세포임을 관찰하였다. 지방세포 내 SREBP1c는 지방대사 조절과는 별개로, DNA 복구효소인 PARP1의 활성조절을 통해 지방세포의 DNA 복구과정에 참여함을 새로이 밝혀냈다. 반대로, SREBP1c 결핍생쥐모델은 비만 시 백색지방조직 내 노화지방세포의 과잉 축적을 보이며, 노화지방세포 매개 염증반응과 전신적 인슐린 민감도 저하를 보였다. 이를 통해 SREBP1c가 지방세포의 유전적 안정성 및 세포노화현상을 매개하는 중요한 인자이며, SREBP1c 기능저하 또는 결손은 비만으로 인한 인슐린 저항성의 원인이 될 가능성을 암시한다. 종합적으로, 본 연구를 통해 SREBP1c는 비만 시 췌장과 백색지방조직의 기능변화를 매개하는 주요한 인자 중 하나임을 제안한다. 더 나아가, 새로이 규명한 SREBP1c의 기능 및 작용기전은 당뇨를 포함한 대사질환의 치료제 개발에 핵심지식을 제공할 것으로 기대한다.