Citric Acid Cycle Genetic Variants and Their Interactions with Obesity, Physical Activity and Energy Intake on the Risk of Colorectal Cancer: Results from a Nested Case-Control Study in the UK Biobank

Abstract

Colorectal cancer is one of the most common malignancies worldwide. Risk factors for the development of colorectal cancer include major contributors to energy balance, such as obesity and reduced physical activity. Based on these findings, physical activity, weight loss, and a healthy diet are recommended for the prevention of colorectal cancer. Even though there are individual differences in preventive effects, changes in lifestyle can affect cancer development with respect to metabolism in both the human body and cells. This study aimed to evaluate the association between genetic variants in the mitochondrial citric acid cycle and colorectal cancer to augment the explanation regarding individual differences in energy metabolism as genetic polymorphisms of mitochondria, which has a central role in the energy metabolism at the cellular level. Interactions of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes of the citric acid cycle with obesity, physical activity, and energy intake on colorectal cancer were also assessed. Furthermore, pairwise SNP-SNP interactions were examined to account for some missing heritability. Data from the UK Biobank study were used. The study participants comprised of 3,523 colorectal cancer cases and matched 10,522 controls. Obesity was defined using body mass index (BMI) and waist-to-hip ratio (WHR). The participants were classified as obese if BMI is greater than or equal to 30 and severely obese if BMI is greater than or equal to 40. Participants with abdominal obesity were defined as men with a WHR > 0.9 and women with a WHR > 0.85. Participants who had excess energy intake were classified as having an estimated daily energy consumption of more than 2,000 kcal per day for women and 2,500 for men. Participants who performed over 150 minutes of moderate physical activity or 75 minutes of vigorous physical activity throughout the week were classified as those who achieved physical activity for general health benefits. The main effects of the citric acid cycle SNPs were evaluated in the codominant, dominant, and additive models. Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (95% CIs) for colon and rectal cancer were estimated using a conditional logistic regression model. The false discovery rate was used to correct multiple comparisons. SUCLG2-rs35494829 was associated with a decreased risk of colon cancer in the dominant model (OR [95% CI]: 0.82 [0.74–0.92]) and additive model (0.82 [0.74–0.92]). The association between SUCLG2-rs35494829 and colon cancer was statistically significant after correcting for multiple comparisons (p=0.0206). The interaction between SDHC-rs17395595 and obesity for colon cancer was found (pinteraction=0.0023), and the significance of this interaction remained after correcting multiple comparisons (corrected pinteraction=0.047). Pairwise SNP-SNP interactions were also evaluated using the attributable proportion (AP) owing to interaction. Negative AP between the citric acid cycle SNPs for colon and rectal cancer with statistical significance is shown as follows. However, the P values did not reach statistical significance. This study found a significant association between SUCLG2-rs35494829 and colon cancer. A significant interaction between SDHC-rs17395595 and obesity in colon cancer was also shown. This study evaluated the citric acid cycle SNPs, which were nonsynonymous SNPs or SNPs at a splicing site, as a functional candidate locus of the citric acid cycle in colorectal cancer. The findings in this study suggest that obesity could alter the association between variants in the citric acid cycle and colorectal cancer and may provide new insights into the genetic susceptibility and molecular mechanisms of obesity and the citric acid cycle on colorectal cancer.

대장암은 세계적으로 흔한 암종이다. 대장암 발생의 위험요인으로는 비만, 신체활동 감소 등이 있고, 이들은 에너지 균형에 크게 기여하는 요인이기도 하다. 본 연구는 세포 수준에서 에너지 대사에 중심적인 역할을 하는 미토콘드리아의 유전적 다형성으로서 에너지 대사의 개별 차이에 대한 설명을 강화하기 위해 미토콘드리아 시트르산 사이클의 유전적 변이와 대장암 사이의 연관성을 평가하는 것을 목표로 한다. 대장암 발생 위험에 대한 시트르산 사이클의 유전자에 있는 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)와 비만, 신체 활동, 에너지 섭취 간 상호작용도 평가하였다. 또한, 시트르산 사이클의 SNP-SNP 간 상호작용도 평가하였다. 본 연구는 UK Biobank 연구의 데이터를 사용하였다. 연구 참여자들은 3,523명의 대장암 환자와, 환자군에 대해 매칭한 10,522명의 대조군을 포함한다. 비만은 체질량지수(body mass index, BMI)와 허리 대 엉덩이 둘레 비(waist to hip ratio, WHR)를 사용하여 정의되었다. 참가자들의 BMI가 30보다 크거나 같으면 비만으로, BMI가 40보다 크면 중증 비만으로 분류됐다. 복부비만은 WHR이 남성에서 0.9 이상, 여성에서 0.85 이상으로 정의하였다. 에너지 섭취량이 권고된 양보다 초과된 참가자는 여성의 경우 하루 에너지 소비량이 2,000 kcal 이상, 남성은 2,500 kcal 이상인 것으로 정의했다. 150분 이상의 적당한 신체활동 또는 75분 이상의 활발한 신체활동을 일주일 내내 수행한 참가자는 일반적인 건강상 이익을 위해 신체활동을 달성한 참가자로 분류되었다. 대장암에 대한 시트르산 사이클 SNP의 effect size는 codominant, dominant 및 additive model을 가정하여 평가하였다. 대장암과 직장암에 대한 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰 구간(95% confidence intervals, 95% CIs)은 조건부 로지스틱 회귀 모형을 사용하여 추정하였다. 다중 비교를 보정하기 위해 false discovery rate를 사용하다. SUCLG2-rs35494829는 dominant model (OR [95% CI]: 0.82 [0.74–0.92]) 및 additive model(0.82 [0.74–0.92)에서 대장암의 위험 감소와 관련이 있었다. 다중 비교에 대한 보정을 한 후에도 SUCLG2-rs35494829와 대장암 사이의 연관성은 통계적으로 유의했다(p=0.0206). SDHC-rs17395595와 대장암에 대한 비만 사이의 교호작용이 발견되었으며(p for interaction =0.0023), 다중 비교를 교정한 후에도 이 교호작용의 유의성은 남아 있었다(p for interaction=0.047). pairwise SNP-SNP 교호작용은 교호작용으로 인한 기여 분율 (attributable proportion of disease due to interaction with both exposures, AP)을 사용하여 평가했다. 통계적으로 유의한 대장암과 직장암에 대한 시트르산 주기 SNP 사이의 음의 AP를 관찰할 수 있었지만, 통계적으로 유의하지 않았다. 본 연구에서 SUCLG2-rs35494829와 대장암 사이의 유의미한 연관성을 발견할 수 있었다. 또한, SDHC-rs17395595와 대장암의 비만 사이의 유의한 상호작용도 관찰할 수 있었다. 이 연구의 결과를 통해, 대장암 발생에 대한 비만과 시트르산 회로의 분자 메커니즘에 대한 새로운 근거를 제시하고자 한다.