Study on the function of Baf155 in skeletal muscle

Abstract

The switch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF) complex is an ATP dependent chromatin remodeling complex regulating gene expression through the alteration of chromatin structure. This complex is composed of an ATPase subunit (Brahma; Brm or Brahma-related gene1; Brg1) and 9 to 12 additional subunits known as Brg1/Brm-associated factors (Bafs). Although Baf155 is one of the core subunits essential for SWI/SNF complex and has fundamental roles in various organs, the function of Baf155 in skeletal muscle still remains to be studied. Skeletal muscle is exposed to a low oxygen condition, hypoxia, during acute exercise. Under this condition, the transcription factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is activated and regulates various hypoxic responses, including the shift of glucose energy metabolism from oxidation to glycolysis. Since the regulation of energy metabolism in skeletal muscle is crucial for performing exercise, an investigation of precise mechanisms regulating the activation of HIF-1 signaling during exercise is essentially required. In this study, I show that Baf155 is essential for the regulation of metabolic shift by HIF-1 in exercising skeletal muscle. Muscle-specific ablation of Baf155 impedes an induction of glycolytic metabolism during exercise, results in decreased lactate generation in skeletal muscle, and consequently leads to an enhancement of endurance exercise capacity. Mechanistically, Baf155 mediates the activation of HIF-1 signaling by regulating the DNA binding of HIF-1 to its binding sites within the promoters of target genes. Furthermore, this regulation is dependent on phospho-signal transducer and activator of transcription 3 (pSTAT3), which forms a co-activator complex with HIF-1 to fully activate expressions of HIF-1 target genes. These results reveal the role of Baf155 in skeletal muscle and identify the functional interaction between Baf155 and HIF-1 signaling to regulate the metabolic shift during endurance exercise in skeletal muscle.

SWI/SNF 복합체는 ATP 의존 크로마틴 리모델링 복합체로, ATP 가수분해로 얻어진 에너지를 이용해 크로마틴의 구조를 변형시켜 다양한 유전자의 발현을 조절한다. 이 복합체는 ATP 가수분해 효소 (ATPase) 활성을 갖는 ATPase 하위 유닛 (Brm 혹은 Brg1)과 Baf (Brm/Brg1 associated factor)로 이름 붙여진 9개에서 12개의 다른 Baf 하위 유닛들로 구성된다. Baf155는 SWI/SNF 복합체의 핵심 하위 유닛 중 하나로, 다양한 신체기관에서 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀졌지만 아직까지 골격근에서의 역할에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 운동 중 높아진 산소 소모량은 근육 내 산소의 농도를 감소시켜 저 산소 환경 (Hypoxia)을 일으키고, 골격근은 다양한 유전자의 발현 변화를 통해 저 산소 환경에 반응한다. 저 산소 유도 인자 1(HIF 1)는 낮아진 산소 농도에 의해 특이적으로 활성화 되는 전사 인자로, 골격근의 저 산소 환경 반응에 필요한 다양한 타겟 유전자들의 발현을 조절한다. HIF 1 타겟 유전자는 포도당 (Glucose) 대사와 관련된 효소를 포함하며, 이들의 발현 증가는 포도당 대사를 산소를 소모하는 산화 반응 (Oxidation)에서 산소를 적게 소모하는 해당 과정 (Glycolysis)으로 변화시킨다. 에너지 대사 조절은 골격근의 운동 수행과 직접적으로 연관되기 때문에, 이를 조절하는 HIF 1 신호 활성에 대한 정확한 메커니즘 연구는 골격근과 운동 능력에 대한 과학적 이해에 반드시 필요하다. 본 연구자는 이번 연구 결과를 통해 운동 중 골격근 내에서 발생하는 HIF 1 신호에 의한 포도당 에너지 대사의 변화에 Baf155가 필수적인 역할을 함을 보고하고자 한다. 근육 특이적 Baf155의 결손은 운동 중 해당 과정의 활성을 억제하여 근육 내 젖당 (lactate)의 형성을 낮추며, 결과적으로 근지구력 운동 능력 (endurance exercise capacity)의 향상을 유도하였다. 메커니즘 연구를 통해, Baf155가 전사 인자 HIF 1의 타겟 유전자 프로모터 지역 DNA 결합을 도움으로써 운동 중 HIF 1 신호의 활성을 조절함을 보였다. 더불어, 이러한 Baf155의 조절 작용은 HIF 1와조활성인자복합체(co-activator complex) 형성을 통해 HIF 1 타겟 유전자의 발현 활성에 도움을 주는 phospho-STAT3 전사 인자의 DNA 결합을 통해 일어남을 보였다. 위 연구 결과들을 통해 본 연구자는 Baf155의 골격근 내에서의 기능을 밝혔으며, Baf155가 근지구력 운동 (endurance exercise) 중 일어나는 HIF 1 신호 활성에 의한 골격근 내 에너지 대사 변화에 관여함을 밝혔다.