후발성 척수성 근위축증 마우스 모델에서 SMN의 역할 규명

Abstract

신경-근육 접합 (neuromuscular junction, NMJ)는 운동신경이 근섬유에 전기적 신호를 전달하여 수축할 수 있게 하는 구조로, 신경 말단에서 아세틸콜린 수용체(Acetylcholine receptor, AChR)로 신경전달물질을 전달하여 신호를 보낸다. 후발성 척수성 근위축증(type III Spinal Muscular Atrophy, type III SMA)은 SMN(Survival of Motor Neuron)이라는 원인 유전자에 돌연변이가 생겨 성인이 된 후 발병하는 유전 질환으로, 점차적인 근감소증이 일어나는 질병이다. 신생아 때 발병하는 type I, II SMA의 경우는 생존에 치명적이기 때문에, 비교적 발병 기전에 대하여 잘 분석되어 있고 치료제도 개발되어 있다. 하지만, type III SMA는 일상생활에 문제를 일으키는 질병임에도 불구하고, 원인 유전자에 대해서만 밝혀져 있으며 조직이나 장기 단위에서의 질병의 발병 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않아 대증 치료만이 진행되고 있다. 본 연구에서는 type III SMA의 발병 기전을 밝혀내기 위하여 환자와 유전형이 유사한 SMNC/C 마우스를 이용하였다. SMNC/C 마우스의 주령별 기능적, 구조적 분석을 통하여 AChR cluster dispersion이라는 새로운 표현형을 발견하였으며, type III SMA의 발병 기전에 대하여 새로운 가설을 제시하였다. 또한, type III SMA의 표현형 회복에 본 연구에서 밝힌 매커니즘을 적용함으로써 이미 발병한 이후의 근골격계 질병의 치료에 대한 새로운 가능성을 제시할 수 있었다.

NMJ (Neuromuscular junction) is a structure composed of motor neuron axon terminal and Acetylcholine receptor (AChR) clusters of muscle fiber. Motor neurons transfer the electronic signals from the central nervous system to muscle fibers by releasing neurotransmitters like Acetylcholine (ACh). Type III Spinal Muscular Atrophy (type III SMA) is a genetic neuromuscular disease caused by a mutation in the SMN1 (Survival of Motor Neuron 1) gene. There has been extensive research and curative therapeutic suggestions about type I and II SMA which show severe symptoms since infants. Yet, the mechanism of type III SMA onset is poorly understood despite the fact that patients also suffer from progressive muscle weakness in adulthood. Symptomatic treatments are the only treatments available for type III SMA in the status quo. In this study, SMNC/C mouse, which has similar genotype with human patients, was used for the animal model for type III SMA. Functional and structural analysis of the NMJ with developmental stage showed Lower CMAP (Compound Muscle Action Potential), wider AChR cluster band, and arborization of motor neuron axons in SMNC/C mouse. Both SMN overexpression in the myofiber and subsequential NMJ remodeling were required for the rescue of the SMNC/C model phenotypes. Consequently, this study provided a novel histological phenotype of type III SMA mouse model and a suggestion for curative treatment of type III SMA.