Predictive factors for progression to dementia in patients with mild cognitive impairment

Abstract

배경: 알츠하이머병의 질병조절치료제가 아직 없고, 임상시험들이 어려움을 겪고 있는 상황에서 예방의 관점에서 보았을 때, 경도인지장애에서 치매로 진행하는 것을 예측하는 것은 매우 중요하다. 알츠하이머병 치료제로 쓰이고 있는 콜린에스테라제 억제제는 알츠하이머병의 초기 병리학적 변화를 기반으로 개발되었지만, 현재 경도인지장애 환자에게도 약제의 효과에 대한 분명한 근거 없이 일부 사용되고 있다. 본 연구는 뇌 엠알아이 영상에서 보이는 후뇌 위축과 혈액의 피브리노겐 농도가 경도인지장애 환자에게서 치매로의 진행을 예측할 수 있는지 살펴보고, 콜린에스테라제 억제제가 알츠하이머병 병리인 아밀로이드병증 여부가 확인된 경도인지장애에서 인지변화에 영향을 줄 수 있는지 알아보고자 하였다. 방법: 연구 1은 ADNI 코호트에서 뇌척수액 아밀로이드베타 농도를 기준으로 평가하여 아밀로이드 양성이고 적어도 1회 이상의 추적관찰을 시행한 경도인지장애 환자를 대상으로 하였다. 육안관찰을 통해 MRI 상의 후뇌위축과 내측두엽위축 정도를 평가하였고, 3년 동안의 질병진행여부를 확인하였다. 콕스비례위험모형 분석을 통해 질병 진행에 대한 후뇌위축과 내측두엽위축의 위험비를 구하고, 뇌위축 패턴에 따라 4가지 군으로 나누어(위축 없는 군, 후뇌위축만 있는 군, 내측두엽위축만 있는 군, 후뇌위축과 내측두엽위축 모두 있는 군) 위축 없는 군에 대해 나머지 3개군의 위험비를 구하였다. 분석은 뇌척수액의 총타우와 과인산화타우의 농도, 초기평가 임상정보를 보정하였다. 연구 2는 분당서울대학교병원 신경인지행동센터를 방문한 자 중 Petersen의 진단기준을 따르고 임상치매척도 점수 0.5이며 초기평가 시 혈액 피브리노겐의 수치를 측정한 경도인지장애 환자를 대상으로 하였다. 피브리노겐 수치의 중위값을 기준으로 고피브리노겐 그룹과 저피그리노겐 그룹으로 나누었다. 혈관위험인자 또는 APOE 유전자 타입을 보정한 다중선형회귀분석을 시행하여 양 그룹간의 인지기능의 차이를 비교하였다. 콕스비례위험모델을 이용하여 1년 뒤 임상치매척도 점수가 1점으로 진행여부에 대한 피브리노겐의 예측력을 평가하였다. 연구 3은 분당서울대학교병원 신경인지행동센터를 방문한 자 중 Petersen의 진단기준을 따르고 임상치매척도 점수 0.5이며 1년 뒤 추적 관찰 시 인지검사를 시행하였고, 초기인지평가 전후 6개월 내에 아밀로이드 펫 검사를 시행한 자를 대상으로 하였다. 총 대상자 중 콜린에스테라제 억제제 사용자와 비사용자를 간이정신상태검사 점수, 나이, 교육연수, 임상치매척도 총점수, 아밀로이드 펫 결과를 기반으로 성향점수를 계산하여 매칭시켰다. 다중선형회귀분석으로 콜린에스테라제 억제제 사용 여부와 아밀로이드 펫 양성 여부가 1년 뒤 인지기능 변화에 영향을 미치는지 확인하였다. 로지스틱 회귀분석으로 콜린에스테라제 억제제 사용과 1년 뒤 임상치매척도 점수 1점으로 질병진행 여부의 연관성에 대해 분석하였다. 결과: 연구 1에서는 총 258명의 환자 중 123명이 내측두엽위축, 174명이 후뇌위축을 보였고, 53.9% 가 3년내로 치매로 진행하였다. 후뇌위축은 위험비 2.244 (95% 신뢰구간 1.497–3.364)였고 내측두엽위축은 위험비 1.682 (1.203–2.352)로 치매로의 진행과 유의한 연관성이 있었다. 위축패턴에 따른 분석에서는 위축이 없는 그룹에 비해 내측두엽위축만 있는 그룹의 위험비가 2.998 (1.443–6.227), 후뇌위축만 있는 그룹의 위험비가 3.126 (1.666–5.864), 내측두엽위축과 후뇌위축 모두 있는 그룹의 위험비가 3.814 (2.045–7.110)로 유의한 질병진행 연관성을 보였다. 연구 2에서는 고피브리노겐그룹 (323명)이 저피브리노겐그룹 (320명)보다 집중력, 전두엽 기능, 대면이름대기 검사에서 낮은 점수를 보였다. 고피브리노겐그룹은 APOE 유전자 타입을 보정한 후 집중력과 전두엽기능 저하와 관련 있었고, 혈관위험인자 (신체질량지수, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 흡연력)를 보정한 후에는 집중력과 대면이름대기 기능 저하와 관련 있었다. 고피브리노겐그룹은 1년뒤 임상치매척도 점수 1점으로의 질병 진행과 유의한 연관성은 없었다. 연구 3에서는 콜린에스테라제 억제제의 사용여부가 1년 뒤 인지기능 변화와 유의한 연관성을 보이지 않았다. 아밀로이드 펫 양성 여부를 보정하였을 시에도 유의한 연관성은 없었다. 결론: 아밀로이드양성인 경도인지장애 환자에게서 후뇌위축은 치매로의 진행을 내측두엽위축과 독립적으로 예측할 수 있다. 혈액의 높은 피브리노겐 수치는 APOE 유전자 타입과 혈관위험인자와 독립적으로 집중력 저하와 연관이 있고, 1년 후 질병진행을 예측할 수는 없었다. 콜린에스테라제 사용 여부는 1년 후 인지기능 변화와 연관성이 없었고, 아밀로이드병증의 유무 역시 연관성이 없었다.

Background and purpose: The ability to predict progression from mild cognitive impairment (MCI) to dementia is increasingly important with the prospect of disease-modifying therapies. Additionally, although cholinesterase inhibitor (AChEI) was approved for Alzheimers disease (AD) patients based on early pathologic change of AD, AChEI has been used in MCI without no strong evidence of its efficacy in MCI. Thus, we investigated prognostic ability of posterior atrophy (PA) on brain MRI and fibrinogen level in blood, and the effect of AChEI on cognitive change in MCI with confirmed AD pathology. Methods: In study 1, We included amyloid-positive MCI from Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) cohort, with at least one follow-up visit, and who had low cerebrospinal fluid (CSF) β-amyloid1-42 concentration. We assessed PA and medial temporal lobe atrophy (MTA) on MRI using visual rating scales and retrospectively determined progression to dementia during the follow-up period of up to 3 years. Cox proportional hazards model was performed to analyze hazard ratios (HRs) of PA and MTA for disease progression. Additionally, subjects were divided into 4 groups according to brain atrophy pattern (no atrophy, MTA only, PA only, both MTA and PA), and HRs for disease progression were compared with the no atrophy reference group. Analyses were conducted with and without adjustment for CSF total tau (t-tau), phosphorylated tau181p (p-tau), and baseline demographics. Study 2 included patients with a diagnosis of MCI according to Petersens criteria and a Clinical Dementia Rating scale (CDR) score of 0.5, and with a plasma fibrinogen level determination at baseline evaluation from the Neurocognitive Behavior Center of Seoul National University Bundang Hospital. A total subjects were divided into high fibrinogen group (high fib) and low fibrinogen group (low fib) by median value of plasma fibrinogen level. A multiple linear regression model was performed to compare cognitive test performance between groups according to vascular risk factors or APOE genotype. The Cox proportional hazard model was used to analyze the hazard ratio of fibrinogen level for disease progression. In study 3, we included patients with MCI with a CDR score of 0.5, a one-year follow-up cognitive assessment, and amyloid PET performed within six months before or after the baseline cognitive assessment from the Neurocognitive Behavior Center of Seoul National University Bundang Hospital. Among the total patients, AChEI users and AChEI non-users were matched by baseline Mini-Mental State Examination (MMSE) score, age, educational level, CDR-Sum of Boxes, and amyloid PET positivity using propensity score matching. Multiple linear regression analysis was performed to assess the influence of AChEI use and amyloid PET positivity on cognitive change for one year. Logistic regression analyses were performed to evaluate the association between AChEI use and disease progression to CDR 1 at the one-year follow-up visit. Results: In study 1, a total of 123 patients (47.7%) showed MTA and 174 patients (67.4%) showed PA. Of the total cohort, 139 cases (53.9%) progressed to dementia. PA (HR 2.244, 95% confidence interval [CI] 1.497–3.364) and MTA (HR 1.682, 95% CI 1.203–2.352) were associated with an increased risk for progression to dementia. In the analysis according to atrophy pattern, HR (95% CI) for progression was 2.998 (1.443–6.227) in the MTA only group, 3.126 (1.666–5.864) in the PA only group, 3.814 (2.045–7.110) in both MTA and PA group. These results remained significant after adjustment. In study 2, the high fib group (n=323) demonstrated poorer performance in attention, executive function, and confrontation naming than the low fib (n=320) group. After adjustment for APOE genotype, the high fib group was associated with poor attention and executive function. After adjustment for vascular risk factors including body mass index, hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, and smoking history, the high fib group showed declined attention and confrontation naming ability. High fibrinogen levels did not predict disease progression to CDR 1. In study 3, AChEI use or non-use was not associated with cognitive change for one year. Amyloid PET positivity or negativity did not change this non-association. Furthermore, progression to CDR 1 was related to low baseline MMSE score (OR 0.606, CI 0.381–0.873), but not with AChEI use or non-use, and not with amyloid PET result. Conclusion: In patients with amyloid-positive MCI, PA could predict progression to dementia, independently of MTA. High plasma fibrinogen levels were associated with poor performance in attention in patients with MCI, regardless of APOE genotype or vascular risk factors. However, fbrinogen level could not predict disease progression to CDR 1 at one-year follow-up visit. AChEI use or non-use was not related to cognitive change at a one-year follow-up visit in patients with or without amyloid burden. In addition, AChEI use or non-use could not predict disease progression to CDR 1 at one-year follow-up visit.