Sequential dual-drug delivery of BMP-2 and alendronate from hydroxyapatite-collagen scaffolds for enhanced bone regeneration

Abstract

The clinical use of bioactive molecules in bone regeneration has been known to have side effects, which result from uncontrolled and supraphysiological doses. In this study, we demonstrated the synergistic effect of two bioactive molecules, bone morphogenic protein-2 (BMP-2) and alendronate (ALN), by releasing them in a sequential manner. Collagen-hydroxyapatite composite scaffolds functionalized using BMP-2 are loaded with biodegradable microspheres where ALN is encapsulated. The results indicate an initial release of BMP-2 for a few days, followed by the sequential release of ALN after two weeks. The composite scaffolds significantly increase osteogenic activity owing to the synergistic effect of BMP-2 and ALN. Enhanced bone regeneration was identified at eight weeks post-implantation in the rat 8-mm critical-sized defect. Our findings suggest that the sequential delivery of BMP-2 and ALN from the scaffolds results in a synergistic effect on bone regeneration, which is unprecedented. Therefore, such a system exhibits potential for the application of cell-free tissue engineering.

골형성을 위해 사용하는 생리활성 분자는 생리학적으로 사용되는 용량을 초과하여 사용할 경우 임상적인 부작용이 있는 것으로 알려졌다. 본 연구에서는 생체 활성 분자인 BMP-2 (Bone morphogenic protein-2) 와 alendronate (ALN)를 순차적으로 방출하여 in vitro 및 in vivo에서의 시너지 효과를 보여줍니다. 개발된 약물전달체는 BMP-2를 탑재한 Collagen-hydroxyapatite scaffold에 ALN 탑재된 생분해성 마이크로 스피어를 삽이하여 제작되었습니다. 개발된 약물전달체의 약동학적 특성을 분석해보니, BMP-2는 0~7일 사이 방출이 완료되었고 ALN은 14~21일 사이 방출이 완료되어 순차방출이 되는 것을 확인 할 수 있었습니다. 또한 단일 약물의 사용보다 BMP-2와 ALN의 순차방출시 골 재생 효과가 뛰어났음을 8 mm의 임계 골결손 rat 모델을 8주간 관찰한 결과 확인 할 수 있었습니다. 본 연구는 BMP-2 와 ALN의 순차적 전달이 효과적인 골 재생에 뛰어난 효과를 가져옴을 시사합니다. 이러한 시간차 약물방출 시스템은 세포를 사용하지 않는 조직 공학 재료로써의 응용 가능성을 보여줍니다.