북한 결핵검진전략 비용-효과분석: 환자발견 및 진단 알고리즘을 중심으로

Abstract

Since the great famine occurred in the middle of 1990s, tuberculosis has been a significant public health problem in North Korea. North Korea is one of the countries that have heavy tuberculosis burden despite high treatment success rate and continuous cooperation with global organizations. In order to identify why tuberculosis still remains as unresolved issue in North Korea, this study focuses on the importance of case detection. The first objective of this research is to estimate tuberculosis case detection rate of North Korea by using mathematical modelling as well as empirical data; the second objective is to develop initial program theory in terms of realist evaluation to explain why and how the under-diagnosis has occurred in North Korea; the third objective is to conduct cost-effectiveness analysis regarding tuberculosis screening strategies to increase case detection rate in North Korea. First, dynamic transmission model was developed by using ordinary differential equations and the parameters, such as case detection rate and effective contact rate, were estimated based on model fitting to notified case data of North Korea. The model fitting was conducted as follows: first, the scenarios were developed according to the proportion of latent tuberculosis patients in the year 2000 and time dependent function of case detection rate, including constant, linear, and non-linear function; second, the candidate scenarios were selected depending on whether the predefined calibration target was satisfied; third, considering goodness-of-fit measures, such as the root mean square error and visual comparison of the Monte Carlo simulated results, the best goodness-of-fit scenario was chosen as final model. The result indicates that, in 2018, the case detection rate is estimated at 0.61 per year and the proportion of undetected patients in terms of new patients at 37%, and in terms of total patients at 70%. In order to reduce the basic reproduction number below the threshold of 1, the case detection rate should be a minimum of 1.38 per year. Second, initial program theories, consisting of context(C), mechanism-resources(MA), mechanism–reasoning and reaction(MB), and outcome(O), were developed based on empirical evidence such as National Tuberculosis Prevalence Survey in North Korea. Program theory① explains that access to health care could be limited(MB①) by road and traffic infrastructure(CM①), indirect cost required to visit the medical center/hospital(CH①) and patients socioeconomic status such as income and location(CI①); the restricted access could made the patients undetected(O①) both in passive and active case finding(MA①). Program theory② accounts for asymptomatic patients could be undetected(O②) because of unvisited patients mechanism(MB②); more than 40 percentage of the tuberculosis patients in North Korea are estimated as asymptomatic(CH②) and those with asymptomatic infection(CI②) could not recognize themselves as tuberculosis patients in the existing diagnosis algorithm which screens presumptive cases based on symptoms(MA②). Program theory③ demonstrates why symptomatic patients who do not go to the medical clinic/hospital(MB③) could be under-detected(O③) due to poor seeking behavior such as self-care and purchasing drugs without the valid prescription have been widespread(CI③) since the middle of 1990s when free medical services were not provided as well as before(CH③) and drugs were distributed in the market(CM③). Program theory④ explains that tuberculosis patients could not be detected(O④) by the mechanism called unvisited patients(MB④); patients could be reluctant to visit the medical center/hospital in order to get tuberculosis diagnosis service and prefer self-medication(CI④) since hospital/sanatorium treatment, influenced by Soviet Unions practice, have been developed in North Korea(CM④) and hospital/sanatorium treatment center are usually located in the remote area from the city(CH④). Program theory⑤ explains in active case finding designed to find symptomatic patients by household doctors home visit(MA⑤), household doctor, who are overburdened by excess demand for primary health services(CH⑤), could not refer the patients to the upper level hospital(CI⑤) and the patients could not be detected(O⑤) if they are not found as presumptive cases and do not referred to the hospital where diagnosis services are provided(MB⑤). Program theory⑥ explains why symptomatic patient who see a doctor by active or passive case finding(MA⑥) could be undetected(O⑥) by under-diagnosis(MB⑥); On condition that the introduction of medical devices have been restricted due to sanctions(CM⑥), the existing old diagnosis devices such as microscopes and X-ray machines(CH⑥) could jeopardize the health staffs interpretation of diagnosis results(CI⑥). Program theory⑦ demonstrates that although the patients who are diagnosed tuberculosis in the medical center/hospital(MA⑦), they could be undetected(O⑦) due to the delay in notification or un-notified mechanism(MB⑦). This could be owing to the difficulty in responding the treatment demand quickly and flexibly(CI⑦) since all anti-tuberculosis medications have been provided by external donor(CH⑦-1) and medical electronic system is not built up(CH⑦-2). Third, based on the program theory, the alternatives were developed such as replacing the existing out-dated diagnosis devices of new ones or introducing Xpert in order to detect patients who visit the medical center/hospital(program theory⑥); mass communications and educational outreach toward household doctor in order to encourage symptomatic patients to see a doctor(program theory③,④,⑤); mobile outreach van to find undetected symptomatic patients due to restricted access to health care services as well as asymptomatic patients(program theory①,②). The model inputs, including the proportion of the symptomatic patients, the proportion of visiting a hospital among symptomatic patients, and the accuracy of diagnostic tests, were derived from National Tuberculosis Prevalence Survey in North Korea. Using the decision tree and assuming the duration based on several systematic review articles, the case detection rates of each alternatives were calculated. The result shows that, in terms of health system perspective, ①[alternative_0.0, as a reference case having the least cost], ②[alternative_0.2, ICER: 83,217won/1DALY averted], which maintains existing diagnostic devices such as sputum microscopy and chest radiography and implements education toward household doctors, ③[alternative_2.2, ICER: 277,153won/1DALY averted], replacing the existing diagnostic devices and introducing Xpert as the first diagnosis examination, ④[alternative_2.3, ICER: 2,415,529won/1DALY averted], adding conducting mass communication to [alternative_2.2] and ⑤[alternative_2.7, ICER: 7,799,630won/1DALY averted], which adds mobile outreach van to [alternative 2.3] are considered cost-effective compared to the other alternatives. In terms of societal perspective, ①[alternative_2.3, as a reference case having the least cost], introducing Xpert as the first diagnosis test and conducting education to household doctors and mass communication and ②[alternative_2.7, ICER: 1,547,707won/1DALY averted], that implements mobile outreach van as well as conducts [alternative_2.3] in order to find undetected cases such as symptomatic and asymptomatic patients are considered cost-effective. In case of structural uncertainty analysis that considers the possibility of finding and treating false-positive tuberculosis patients, [alternative_3.0, as a reference case having the least cost], [alternative_3.2, ICER: 137,743won/1DALY averted], [alternative_3.3, ICER: 2,565,102won/1DALY averted], [alternative_3.7, ICER: 13,204,304won/1DALY averted] and [alternative_2.7, ICER: 597,702,249won/1DALY averted] are regarded cost-effective alternatives in health care perspective; [alternative_3.3, as a reference case having the least cost], [alternative_3.7, ICER: 7,737,220won/1DALY averted] and [alternative_2.7, ICER: 825,551,360won/1DALY averted] are regarded cost-effective alternatives in societal perspective. While [alternative_2] uses Xpert for all people who visit medical clinic/hospital due to positive symptoms of tuberculosis such as cough for more than two weeks, [alternative_3] performs chest radiography as the first examination and uses Xpert as the second diagnosis test, which results in reducing diagnosis and treatment costs by not using Xpert toward people not infected with tuberculosis since they are screened in the first chest radio graphy examination. Therefore, considering the possibility of finding and treating false-positive patients high, in health system perspective, [alternative_0.0], [alternative_0.2], [alternative_2.2], [alternative_2.3], [alternative_2.7] are regarded cost-effective and, in societal perspective, [alternative_2.3], [alternative_2.7] are considered cost-effective; while considering the possibility low, in health system perspective, [alternative_3.0], [alternative_3.2], [alternative_3.3], [alternative_3.7] could be suggested alternatives in terms of cost-effectiveness; in societal perspective, [alternative_3.3], [alternative_3.7] could be suggested alternatives in terms of cost-effectiveness In conclusion, our study suggests that the tuberculosis burden in North Korea would not significantly decrease just by maintaining the high treatment success rate; rather, the improvement of case detection is required to tackle tuberculosis in North Korea. In order to increase case detection rate, it is necessary to develop and conduct alternatives leading to reduce the time on diagnosis as well as the increase the proportion of tuberculosis patients diagnosed with tuberculosis.

북한은 1990년대 중반 대기근 이후 결핵이 심각한 공공보건 문제로 대두했으며, 높은 결핵 치료 성공비율과 국제기구와의 협력에도 불구하고 여전히 결핵 고위험 국가로 분류되고 있다. 본 연구는 오랫동안 풀리지 않았던 북한 결핵 문제를 이해하기 위해 환자 발견의 중요성에 주목했으며, 첫째, 북한 실증자료와 수학적 모형을 활용해 결핵 환자 발견율을 추정하고, 둘째, 북한에서 누락 결핵 환자가 왜, 어떻게 발생하는지 실재론적 평가 관점에서 설명하는 프로그램 이론을 개발하며, 셋째, 누락된 결핵 환자 발견을 목표로 하는 다양한 검진전략의 비용-효과성을 분석하는 것을 목적으로 한다. 첫째, 본 연구는 결핵의 수학적 모형은 상미분 방정식을 활용해 동적전염모형으로 설계했으며, 북한의 신고 결핵 감염자 수를 모형에 적합해 환자 발견율을 추정했다. 모형 적합은 초기 잠복 결핵 감염자 비율과 시간에 따른 환자 발견율 함수(상수함수, 선형함수, 비선형함수) 가정에 따라 시나리오를 세분화하고, 모형 적합 기준을 충족하는 후보 시나리오를 도출해 후보 시나리오별 평균 제곱근 오차와 몬테카를로 시뮬레이션 수행 결과를 비교해 모형 적합도가 가장 높다고 판단되는 시나리오를 최종적으로 선정했다. 최종 시나리오를 적용해 분석한 결과 2018년 신규 감염자 기준 37%, 총 감염자 기준 70%의 결핵 환자가 발견되지 못하고 누락된 상태인 것으로 추정되며, 기초감염재생산수를 역치인 1이하로 낮추기 위해서는 2018년 0.61명/년으로 추정된 환자 발견율을 최소 1.38명/년 수준으로 높여야 하는 것으로 분석되었다. 둘째, 본 연구는 실재론적 관점에서 북한의 결핵 환자발견 누락을 맥락(C), 기제:자원(MA), 기제:반응(MB), 결과(O)의 틀로 설명하는 초기 프로그램 이론 일곱 가지를 형성했다. 초기 프로그램 이론①은 환자 스스로 증상을 인지해 의료기관에 방문하는 수동적 환자발견 또는 호담당의사 왕진을 통해 발견한 결핵 의심환자를 상급 의료기관에 파송해 진단검사를 받도록 하는 능동적 환자발견에서(MA①) 도로, 교통 인프라(CM①), 진료소 또는 상급 의료기관 방문까지 소요되는 간접비용 부담(CH①), 환자의 낮은 경제적 수준, 거주 지역(CI①)으로 인해 의료접근성 제한의 기제:반응(MB①)이 작동하면서 환자가 누락될 수 있음(O①)을 설명했다. 초기 프로그램 이론②는 증상 유무로 의심환자를 선별하는 북한의 결핵 진단 알고리즘 상에서(MA②) 40% 이상을 차지하는 무증상자 비율(CH②), 무증상자라는 개인적인 특징(CI②)으로 인해 의료기관 미방문의 기제:반응(MB②)이 작동하면서 환자가 누락될 수 있음(O②)을 설명했다. 초기 프로그램 이론③은 환자 스스로 증상을 인지해 의료기관에 방문하는 수동적 환자발견에서(MA③) 1990년대 장마당 등장 및 의약품 시장 유통(CM③), 무상의료 기능 저하로 인한 의약품 유상 구매(CH③), 비공식 의료기관을 이용한 의약품 구매 행태 보편화(CI③)로 인해 의료기관 미방문의 기제:반응 (MB③)이 작동하면서 환자가 누락될 수 있음(O③)을 설명했다. 초기 프로그램 이론④는 환자 스스로 증상을 인지해 의료기관에 방문하는 수동적 환자발견에서(MA④) 구소련의 영향으로 발달한 결핵 요양소병동 네트워크 및 입원 중심 결핵 치료(CM④), 위치적 접근성이 떨어지는 결핵 요양소(CH④), 환자의 결핵 요양소 입원 기피 및 자가치료 선호(CI④)로 인해 의료기관 미방문의 기제:반응(MB④)이 작동하면서= 환자가 누락될 수 있음(O④)을 설명하였다. 초기 프로그램 이론⑤은 호담당의사 왕진을 통해 결핵 의심환자를 선별하는 능동적 환자발견에서(MA⑤) 일차의료 서비스 초과수요 현상(CH⑤), 호담당의사의 업무 과부하로 효율성이 저하돼 환자를 진단검사를 받을 수 있는 상급의료기관에 의뢰하지 못하면서(CI⑤) 상급 의료기관 미방문의 기제: 반응(MB⑤)이 작동하면서 환자가 누락될 수 있음(O⑤)을 설명했다. 초기 프로그램 이론⑥은 수동적, 능동적 환자발견을 통해 발견한 환자가 진단검사를 받기 위해 의료기관을 방문했으나(MA⑥) 대북제재로 의료기기 반입이 어려워져(CM⑥) 노후화된 진단기기(CH⑥)와 그로 인한 의료진의 진단검사 해석 정확성 하락(CI⑥2)으로 의료기관 방문 시 미진단의 기제:반응(MB⑥)이 작동하면서= 환자가 누락될 수 있음(O⑥)을 설명했다. 초기 프로그램 이론⑦은 수동적, 능동적 환자발견을 통해 발견한 환자가 진단검사를 통해 결핵으로 확진되었으나(MA⑦) 외부 조달로 공급되는 항결핵제(CH⑦-1)와 의료 전자정보 시스템 미구축으로 인해(CH⑦-2) 진단 후 치료 수요에 탄력적으로 대응하기 어려워져(CI⑦) 결핵 환자 등록, 신고가 지연되거나 미신고되는 기제:반응(MB⑦)이 작동하면서 환자가 누락될 수 있음(O⑦)을 설명했다. 셋째, 본 연구는 앞서 형성한 프로그램 이론을 바탕으로 검진전략의 비교 대안을 설정하고 각각의 비용-효과성을 분석했다. 의료기관에 방문한 결핵 감염자가 결핵으로 진단 받기 위해(초기 프로그램 이론⑥) 기존 진단기기인 현미경과 흉부X선기기를 신규로 교체하거나 새로운 분자진단기기를 도입하는 대안, 유증상자의 의료기관 방문을 촉진하기 위해(프로그램 이론③,④,⑤) 일반인 대상 결핵 관리 홍보 또는 호담당의사 대상 교육을 실시하는 대안, 의료접근성 제한으로 인해 누락된 유증상자와 무증상자 발견을 목표로(프로그램 이론①,②) 이동식 검진을 추가로 수행하는 대안 등을 설정했다. 북한 결핵실태조사를 바탕으로 유증상자 비율, 유증상자의 의료기관 방문비율, 진단검사 정확도 등의 모수 투입값을 사용했으며, 결정수형의 확률 마디를 앞서 실재론적 관점 연구에서 설정한 결핵 환자 누락 기제에 따라 세분화해 설계하고, 결핵 진단 지연을 주제로 체계적 문헌고찰을 수행한 연구를 참고해 환자발견 기간을 가정해 비교 대안별 환자발견율을 산출했다. 보건의료체계 관점에서 비교 대안별 비용-효과성을 분석한 결과 ①기존 진단기기를 유지하는 [기준0.0]이 최소비용이 소요되는 기준으로 설정되었으며, ②기존 진단기기를 유지하면서 호담당의사 교육을 통해 유증상자 발견 비율을 높이는 [대안0.2](보건의료체계 관점 ICER: 83,217원/1DALY감소), ③분자진단을 1차검사로 도입하면서 호담당의사 교육을 통해 유증상자 발견 비율을 높이는 [대안2.2](보건의료체계 관점 ICER: 277,153원/1DALY 감소), ④[대안2.2]에 일반인 대상 결핵관리 홍보를 추가로 수행해 유증상자의 의료기관 방문 비율을 높이는 [대안2.3](보건의료체계 관점 ICER: 2,415,529원/1DALY 감소), ⑤[대안2.3]에 이동식 검진을 추가로 수행하는 [대안2.7](보건의료체계 관점 ICER: 7,799,630원/1DALY 감소)가 비용-효과분석 시 고려 대안으로 분석되었다. 사회적 관점에서 비교 대안별 비용-효과성을 분석한 결과 ①분자진단을 1차검사로 도입하면서 호담당의사 교육과 일반인 대상 결핵관리 홍보를 통해 유증상자의 의료기관 방문 비율을 높이는 [대안2.3]이 최소비용이 소요되는 기준으로 설정되었으며, ②대안2.3]에 이동식 검진을 추가로 수행하는 [대안2.7](사회적 관점 ICER: 1,547,707원/1DALY 감소)가 비용-효과분석 시 고려 대안으로 분석되었다. 보건의료체계 관점에서 위-양성 환자 발견 가능성을 고려한 구조적 불확실성 분석을 수행할 경우 [대안0.2]는 열등대안으로 전환되고, ①[대안3.1]이 가장 최소비용이 드는 기준으로 설정 되었으며, [대안2.2] 대신 ②[대안3.2](보건의료체계 관점 ICER: 137,743원/1DALY 감소), [대안2.3] 대신 ③[대안3.3](보건의료체계 관점 ICER: 2,565,102원/1DALY 감소)로 전환되고 ④[대안3.7](보건의료체계 관점 ICER: 13,204,304원/1DALY 감소), ⑤[대안2.7](보건의료체계 관점 ICER: 597,702,249원/1DALY 감소)이 비용-효과 분석 시 고려 대안으로 설정되었다. 사회적 관점에서 위-양성 환자 발견 가능성을 고려한 구조적 불확실성 분석을 수행할 경우 ①[대안3.3]이 가장 최소비용이 소요되는 기준으로 설정되고, ②[대안3.7](사회적 관점 ICER: 7,737,220원/1DALY 감소)과 ③[대안2.7](사회적 관점 ICER: 825,551,360원/1DALY 감소)이 비용-효과 분석 시 고려 대안으로 설정되었다. [대안2]는 2주 이상 기침 등 결핵 의심증상이 있어 의료기관을 방문한 사람 전체를 대상으로 분자진단을 1차검사로 수행하나, [대안3]은 흉부X선을 1차 진단검사로 수행하고 1차검사 양성자를 대상으로 분자진단을 2차검사로 수행하는 순서로 진단 알고리즘이 구성되므로, 1차검사에서 흉부X선을 통해 위-양성자를 걸러낸 후 분자진단을 2차검사로 실시하므로 결과적으로 진단, 치료비용을 [대안2] 보다 감소시켜 비용-효과성이 높게 전환되었다. 따라서 만약 위-양성 환자 발견 가능성을 낮게 판단한다면 보건의료체계 관점에서는 [기준0.0], [대안0.2] [대안2.2], [대안2.3], [대안2.7], 사회적 관점에서는 [대안2.3], [대안2.7]를 고려할 수 있으며, 위-양성 환자 발견 가능성을 높게 판단한다면 보건의료체계 관점에서는 [대안3.0], [대안3.2], [대안3.3], [대안3.7], [대안2.7], 사회적 관점에서는 [대안3.3], [대안3.7], [대안2.7]를 비용-효과성 측면에서 선택할 수 있을 것이다. 결론적으로, 높은 치료 성공비율을 유지하는 것만으로는 북한의 결핵 질병부담을 큰 폭으로 낮추기 어려울 것으로 추정되며 향후 결핵 환자 발견율을 개선하기 위해 진단 대상 확대 및 진단 기간 단축을 목표로 하는 다양한 검진전략이 수행되어야 할 것이다.