류마티스관절염 환자에서 tsDMARDs와 bDMARDs의 중대한 감염 위험

Abstract

Backgrounds: Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory disease with a prevalence of 0.5 - 1% worldwide and the mortality rate of rheumatoid arthritis patients is higher than that of the general population. Severe infections have been known to cause a major impact on the morbidity and mortality of rheumatoid arthritis patients. In the past 10 years, three new targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) have been approved by the US FDA. The new class of DMARDs has made a tremendous impact on the improvement of rheumatoid arthritis treatment patterns by providing new treatment options and significant benefits to patients who have been intolerable and had insufficient responses to previous rheumatoid arthritis treatments. However, concerns of serious infections still remain when this new class of drugs is administered to rheumatoid arthritis patients who are susceptible to infections. In accordance with the change in the rheumatoid arthritis guidelines, tsDMARDs are currently recommended as a second-line treatment option, which is the same position as biologic DMARDs (bDMARDs). In addition, the data comparing the risk of serious infections between tsDMARDs to bDMARDs are limited. Even though serious infections have been reported from several tsDMARD phase 3 clinical trials and meta-analysis data, there are some limitations to evaluate the risk of serious infections between those two classes based on these indirect comparison data with different study backgrounds. Therefore, the objective of this study was to compare the risk of serious infections between tsDMARD and bDMARD in patients with rheumatoid arthritis after adjusting several covariates that may affect the results by using propensity score matching.

Objectives: To evaluate the risk of serious infections in patients with RA receiving tsDMARDs versus bDMARDs for the first time.

Methods: Korean nationwide claims databases (HIRA databases) from January 2010 to November 2019 were used to identify adults with RA who have a RA diagnosis code with at least one prescription claim record of DMARDs. As a study cohort, RA patients who were newly prescribed one of tsDMARDs or bDMARDs during the index period (2015-2019) with prior use of 2 or more than 2 different csDMARDs were selected. The patients who had prior treatment experiences with bDMARDs or tsDMARDs were excluded. In addition, patients who have been hospitalized from one of the pre-defined infection-related diagnosis codes at index date were unable to be enrolled as the study cohort. The first prescription date of one of tsDMARDs or bDMARDs after 2015 was defined as the index date. The primary outcome of this study was the risk of serious infections requiring hospitalization.

Results: In this cohort study using the nationwide database, 14,111 patients with a seropositive rheumatoid arthritis diagnosis code and at least one bDMARD or tsDMARD prescription record were identified between January 2015 and November 2019. The number of subjects after applying the exclusion criteria was 8,703 patients (95.7%) in total, 371 patients (4.3%) in tsDMARD and 8,332 patients (95.7%) in bDMARD group, respectively. With propensity score matching (PSM), 1,484 patients in total were identified as the final cohort for analysis with 371 tsDMARD group and 1,113 bDMARD group. With regard to serious infections, during 1320.6 person-years (PY) of follow-up, 52 serious infections occurred (crude incidence rate 3.94 / 100 PY). The incidence rate per 100 PY in each group tended to be higher in the tsDMARD group (crude incidence rate 5.36 / 100 PY) compared to the bDMARD group (crude incidence rate 3.38 / 100 PY). However, the primary outcome, which was the hazard of serious infections over time, showed no significant difference between the two groups (HR 1.09; 95% CI 0.42 - 2.87). The power of the primary outcome in this study was 84%. The most frequent serious infections were respiratory infections (crude incidence rate 2.5 / 100PY) in patients with rheumatoid arthritis who were prescribed with tsDMARDs or bDMARDs. When tofacitinib was compared with each treatment, the risk of infection tended to be higher in tofacitinib compared to etanercept and lower compared to infliximab (HR, 95% CI; 0.39, 0.07 - 2.36; 1.68, 0.34 - 8.36, respectively). However, there was no statistically significant difference.

Conclusion: As a result of comparing the risk of serious infections requiring hospitalization in rheumatoid arthritis patients who were newly treated with tsDMARDs or bDMARDs, there was no significant difference between the two groups under 84% statistical power of the study. These results may contribute to the development of the understanding of overall benefits and risk profiles of treatment in prescribing tsDMARDs, a relatively new class of antirheumatic agents.

연구배경: 류마티스관절염은 전 세계적으로 0.5-1%의 유병율을 보이는 염증성 질환이며, 류마티스관절염(RA) 환자의 사망률은 일반 인구 대비 높다. 중대한 감염은 류마티스관절염 환자의 이환률과 사망률에 주요한 영향을 주는 원인으로 알려져 있다. 최근 10여 년간 3가지의 새로운 tsDMARD가 미국 식품의약품청(US FDA)의 승인을 받았으며, 이러한 새로운 약물의 등장은 이전 류마티스관절염 치료에 불충분한 반응을 보이거나 내약성의 문제로 기존의 약물을 사용할 수 없는 류마티스관절염 환자들에게 새로운 치료 옵션과 이점을 제공하며 류마티스관절염 치료 발전에 상당한 기여를 하였다. 그러나 감염에 취약한 류마티스관절염 환자들에게 이들 약물을 투여 시 중대한 감염의 우려는 여전히 존재한다. 류마티스관절염 가이드라인 변경에 따라 tsDMARD(targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs)는 현재 bDMARD(biological disease-modifying anti-rheumatic drugs)와 동등한 2차 치료제로 권장되고 있으나, 이 두 가지 클래스 간 중대한 감염 위험을 직접적으로 비교한 자료는 제한적이다. 각 tsDMARD의 3상 임상들은 이 약제들에 대한 중대한 감염 발생율을 다양한 범위로 보고해왔으며, 이러한 임상시험 결과를 활용한 일부 메타분석 데이터들이 존재하지만, 서로 다른 배경을 지닌 임상들의 간접 비교 데이터로 중대한 감염 발생의 위험을 추론하는 것은 한계가 있다. 이에 이 연구는 성향점수매칭을 활용하여 감염 위험에 영향을 미칠 수 여러 변수들을 보정한 후 tsDMARD와 bDMARD의 중대한 감염 발생의 위험을 비교하였다.

연구목적: 이 연구의 목적은 새롭게 bDMARD로 치료를 받은 류마티스관절염 환자 대비 tsDMARD를 받은 환자에서 중대한 감염 위험을 비교 평가하는 것이다.

연구방법: 2010년 1월부터 2019년 11월까지 한국의 청구 데이터베이스(건강보험심사평가원 데이터베이스)를 활용하여 혈청양성 류마티스관절염 진단코드와 적어도 하나의 DMARD(disease-modifying anti-rheumatic drugs) 처방 청구 기록이 있는 성인 RA 환자를 식별하였다. 등록 기간(2015-2019) 동안 tsDMARD 또는 bDMARD를 처방 받았고, 이전에 2가지 이상의 서로 다른 csDMARD를 사용한 경험이 있는 환자를 연구 코호트로 선정하였다. 코호트 등록일(index date) 이전 tsDMARD 또는 bDMARD의 치료 경험이 있는 환자는 제외하였다. 또한 등록일 시점 사전에 정의된 감염과 관련된 진단 코드 중 하나로 입원 중인 환자는 연구 코호트에서 제외하였다. 대상자의 등록일은 2015년 이후 tsDMARD 또는 bDMARD의 초기 처방일로 정의하였다. 두 군간 환자의 특성 차이가 결과 변수에 미치는 선택 편향(bias)의 발생 영향을 최소화하고자 성향점수를 기반으로 tsDMARD 군 환자를 bDMARD 군 환자와 1:3으로 매칭하였다. 이 연구의 일차 평가결과변수는 입원이 요구되는 중대한 감염의 위험이었다.

결 과: 국가기반 데이터베이스를 활용한 본 코호트 연구에서 2015년 1월부터 2019년 11월 사이 혈청양성 류마티스관절염 진단코드와 적어도 하나의 bDMARD 또는 tsDMARD 처방 기록이 있는 14,111명의 대상자 수가 확인되었다. 제외기준을 적용한 후 확인된 대상자 수는 tsDMARD 군에서 371명(4.3%), bDMARD 군에서 8,332명(95.7%)으로 총 8,703명이었다. 성향점수 매칭(Propensity score matching, PSM) 후 tsDMARD 군 371명, bDMARD 군 1,113명 총 1,484명의 환자가 분석을 위한 최종 코호트로 확인되었다. 중대한 감염의 발생과 관련하여 총 1320.6인년(person-year, PY)의 추적기간 동안 총 52건의 중대한 감염 사건이 발생하였다(조발생률 3.94/100PY). 각 군의 중대한 감염의 발생률은 100인년 당 tsDMARD군에서 5.36, bDMARD군에서 3.83으로 tsDMARD군에서 다소 높은 경향을 보였다. 그러나 일차 평가결과변수인 시간에 따른 중대한 감염의 위험은 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(HR 1.09; 95% CI 0.42 – 2.87). 이 연구의 일차 평가결과에 대한 검정력은 84%이었다. tsDMARD 또는 bDMARD를 처방 받은 류마티스관절염 환자에서 가장 빈번한 중대한 감염은 호흡기 감염이었다(조발생률 2.5/100PY). Tofacitinib 대비 각 치료제제 별 중대한 감염의 위험은 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나, etanercept(HR 0.39; 95% CI 0.07-2.36)에서 감소하는 경향을 보였고 infliximab (HR 1.68; 95% CI 0.34-8.36)에서 증가하는 경향을 보였다.

결 론: tsDMARD 또는 bDMARD로 새롭게 치료를 받은 류마티스관절염 환자에서 입원을 필요로 하는 중대한 감염 위험을 비교한 결과, 84%의 검정력 하에서 두 군간 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 항류마티스제제 중 비교적 새로운 클래스인 tsDMARD를 처방함에 있어 치료의 전반적인 유익성/위험성 프로파일에 대한 이해를 발전시키는데 기여할 수 있다.