5-Membered Heterocycle계 C-region을 갖는 Benzimidazolone Acetamide 계 TRPV1 Antagonist 개발 연구

Abstract

Transient receptor potential (TRP) channel은 뉴런, 피부, 심장, 호흡기관, 신장 등 다양한 조직에서 다양한 수준으로 발현되어 있는 비 선택적 양이온 채널로, TRPV1 기능의 억제를 통해 정상적인 감각은 유지하면서도 부적절한 통증 인식을 선택적으로 차단할 수 있어 진통제 개발의 타겟으로 각광받고 있다. 특히 낮은 효능 및 부작용으로 인해 전문치료제의 개발이 절실한 신경병성 통증, 만성 통증의 주요 치료 인자로 주목받고 있다.

TRPV1 길항제(antagonist)는 capsaicin, pH, heat, 내인성인자에 의한 수용체 활성화를 억제하여 통증, 소양, 작열감과 같은 해로운 자극의 전달을 저해한다. TRPV1 길항제는 효현제가 유발하는 작열감, 초기 통증과 같은 강한 자극성의 부작용이 없어 경구 투여 제제로 개발이 가능한 장점을 가지고 있으나, (1) 이상고열 (hyperthermia) (2) 열역치 (heat threshold) 증가 (3) 난용성 (poor solubility) (4) 종특이성 (species-related difference)이 극복해야할 난제이다.

본 연구에서는 선행연구를 통해 도출한 화합물의 C-region에 pyrazole과 thiazole 유도체를 도입한 신규 화합물의 구조-활성 상관관계 분석을 통해, 우수한 길항작용을 보이며, human과 rat의 종간 활성 차이가 적은 TRPV1 길항제 선도 물질을 도출하고자 하였다.

The Transient receptor potential (TRP) channel is a non-selective cation channel expressed at various levels in various tissues, including neurons, skin, heart, respiratory tract, and kidneys. By inhibiting TRPV1 function, it can selectively block inappropriate pain recognition while maintaining a normal sense of pain, making it a target of painkiller development.

TRPV1 antagonist inhibits receptor activation by capsaicin, pH, heat, and endogenous factors, thus inhibiting the delivery of harmful stimuli such as pain, intolerance, and burning sensation. TRPV1 antagonists have the advantage of being able to develop as oral administrative agents because they do not have strong irritating side effects such as burning sensation and initial pain caused by agonists, (1) Hyperthermia (2) increased heat threshold (3) poor solubility (4) specificity is a challenge to overcome.

In this study, we tried to derive TRPV1 antagonists leading materials with excellent antagonism and low species-related differences between human and rat through structural-active correlation analysis of new compounds that introduced pyrazole and thiazole derivatives to C-region of compounds derived from prior research.