Colon-targeted and sustained release of curcumin using chitosan-coated alginate-pectin beads with internal egg-box structure

Abstract

기능성 물질 커큐민은 대장에서 항염증, 항암의 특징을 가져, 바이오 활성 물질, 기능성 식품, 의약품으로 이용된다. 하지만 낮은 수용성 및 안정성 때문에 낮은 경구 생체이용성을 가진다. 따라서 이를 극복하기 위해 소화 효소에 의해 분해 되지 않으며 pH에 따라 방출 양상이 다른 알긴산과 펙틴을 이용한 하이드로젤 환을 제조하여, 위와 소장에서 커큐민을 보호하고 대장에서 지속적인 방출을 유도했다. 알긴산의 큰 다공성과 펙틴의 약한 물성의 한계점으로, 각각을 단독 사용 시 약물이 급격히 방출된다. 따라서 알긴산과 펙틴을 혼합하여 물리적인 얽힘을 유도했고, 내부적 젤화로 내부에 달걀 상자 구조를 형성하여 구조를 균일하고 밀집되게 만들었다. 그리고 외부적 젤화를 통해 환 형태로 제조하기 위해 키토산과 칼슘을 이용했다. 알긴산-펙틴의 COO-와 키토산의 NH3+의 이온결합, Ca2+과의 가교결합을 통해 환으로 제조했으며, 키토산 코팅으로 수분 확산 장벽의 역할을 부여했다. 환은 TPA, XRD, FT-IR, SEM을 통해 내부적 달걀 상자 구조의 형성으로 인해 구조가 더 일정한 배율로 밀집되어 결정도가 높아졌으며, 키토산과의 이온결합과 칼슘 이온과의 가교결합이 형성된 것을 확인했다. 위장의 pH에 따른 커큐민의 방출 실험을 통해 하이드로젤 환은 위에서 안정적이고 소장과 대장에서는 높은 pH에 의해 용해되며 대장에서는 펙티네이스에 의해 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 내부적 젤화를 유도한 환의 보다 획일적이고 조밀한 구조는 소장에서 커큐민의 급격한 방출을 막고 대장에서 지속적인 방출을 유도했다. 알긴산과 펙틴을 2:1로 혼합한 환의 경우, 외부적 젤화만 유도한 환은 소장에서 커큐민의 약 29%가 방출되고, 대장에서 2시간만에 80%가 방출됐다. 내부적 및 외부적 젤화 모두 유도한 환은 소장에서 14%만 방출되고, 대장에서 5시간 때 80%를 방출했다. 이를 통해 달걀 상자 구조의 형성이 소장에서 급격한 방출을 막으며, 대장에서 지속적인 방출을 유도함을 확인할 수 있었다. 또한 키토산 코팅의 유무에 따른 커큐민 방출을 비교했을 때, 코팅이 없는 환은 위에서도 약 3% 방출되지만, 코팅된 환은 전혀 방출되지 않았다. 따라서 커큐민 뿐만 아니라, 대장에 유용한 기능성을 가지는 다른 물질이나 유산균 등에도 내부적 달걀 상자 구조의 형성과 키토산 코팅의 구조 설계를 적용하여, 위와 소장에서 보호하며 대장에서 지속적인 방출을 유도할 수 있을 것이다.

Curcumin has anti-inflammatory and anti-cancer effects in the colon. However, it has low bioavailability due to its low water solubility and stability. To overcome the limitations, hydrogel beads were made of sodium alginate (SA) and low methoxyl pectin (LMP), which were not decomposed by digestive enzymes and had pH-sensitive properties. The beads were manufactured by ionic-interaction of COO- of SA/LMP with NH3+ of chitosan, and by crosslinking with Ca2+. Due to the large porosity of SA and the weak textural properties of LMP, the beads made of only SA and LMP respectively caused the burst release of core substance. Therefore, the beads were prepared by physical entanglement of SA and LMP, and formation of egg-box structure through internal gelation (IG), resulting in uniform and denser structure. The results of FTIR indicated the cross-linking between carboxylic acid of SA/LMP and calcium ions, and the polyelectrolyte complex between carboxylic acid of SA/LMP and NH3+ of CS. Also, the XRD analysis represented that IG induced more regular structure and high crystallinity. The beads were stable in gastric pH, and they were dissolved in small intestinal pH due to higher pKa, and degraded by pectinase in simulated large intestinal fluid (pH 7.4). The compact and uniform structures of the beads with IG prevented severe burst release in small intestinal pH and induced sustained release in large intestinal fluid. In the case of 2:1 blend of SA/LMP without IG, about 29% of curcumin was released in small intestinal pH and 80% in simulated large intestinal fluid in 2 h. The beads with IG released only 14% in small intestinal pH and 80% in simulated large intestinal fluid in 5 h. These results indicated that the formation of egg-box structure through IG prevented burst release in small intestinal pH and induced sustained release in simulated large intestinal fluid.