Effects of vancomycin-induced gut microbiome alterations on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metformin in healthy male subjects

Abstract

Introduction: Metformin is a most widely used treatment for type 2 diabetes. The objective of this study was to investigate the impact of vancomycin-induced gut microbiome dysbiosis on the pharmacokinetics and anti-hyperglycaemic effects of metformin. Methods: Healthy adult male subjects aged 19-45 with no defecation abnormalities were recruited for this open-label, single-arm, four-period clinical study: baseline; post-metformin (i.e., multiple oral doses of 1000 mg metformin on days 1-4); post-vancomycin (i.e., multiple oral doses of 500 mg vancomycin on days 11-17 inducing gut microbiome changes); post-metformin+vancomycin (i.e., multiple oral doses of 1000 mg metformin on days 16-19). In each period, blood samples for serum glucose concentration measurement were obtained before and after an oral glucose tolerance test. In addition, faecal samples for gut microbiome composition, and safety data were obtained. Following metformin dosing at post-metformin and post-metformin+vancomycin period, plasma and urine samples for pharmacokinetics of metformin were collected. Results: Among 9 subjects completed the entire study period, all samples were collected from a total of 8 subjects. Diversity and composition of the gut microbiome was significantly changed due to the vancomycin administration. The pharmacokinetics of metformin remained unchanged regardless of vancomycin administration (p>0.05). On the other hand, the anti-hyperglycaemic effect was significantly decreased after vancomycin administration (p<0.05), demonstrating the weak relationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metformin. Relative abundances of Erysipelatoclostridium, Enterobacter, and Faecalibacterium changed after vancomycin administration tended to correlate with the anti-hyperglycaemic effects of metformin (p<0.1). Adverse events occurred in all subjects and were resolved without sequelae. Conclusion: When the gut microbiome was altered due to vancomycin administration, the anti-hyperglycaemic effect of metformin was decreased, despite unchanged metformin pharmacokinetics. The anti-hyperglycaemic effect was tended to correlate with the relative abundance of several genera, suggesting that possibility of gut-mediated effects of metformin (ClinicalTrials.gov, NCT03809260).

서론: 메트포민은 제2형 당뇨병의 가장 주요한 치료제 중 하나이다. 본 연구는 반코마이신의 경구투여를 통해 일으킨 장내 미생물군집의 변화가 메트포민의 약동학 및 항고혈당 효과에 미치는 영향을 탐색하고자 수행되었다. 방법: 본 임상시험을 위해 배변활동의 이상이 없는 19-45세의 건강한 성인 남성이 모집되었다. 본 연구는 공개형, 단일군의 임상시험으로서, 4개의 시기(period)인 baseline(기저치), post-metformin(1-4일째에 메트포민 1000mg 반복 경구투여), post-vancomycin(장내 미생물군집의 전반적인 변화를 유도하기 위해 11-17일째에 반코마이신 500mg 반복 경구투여), post-metformin+vancomycin(16-19일째에 메트포민 1000mg의 반복 경구투여) 순서로 진행되었다. 각 시기에는 혈청 포도당 농도 측정을 위하여 경구 포도당 내성 검사 전후에 혈액 검체를 수집하였다. 또한 각 시기에 장내 미생물군집의 조성 및 다양성 탐색을 위한 대변 검체를 수집하였으며, 메트포민의 약동학 분석을 위하여 post-metformin 및 post-metformin+vancomycin 시기에 혈장 및 소변 검체를 수집하였다. 대상자의 안전성은 전체 연구기간 동안 모니터링 되었다. 결과: 총 9명의 대상자가 전체 연구 기간을 마쳤고, 이 중 8명에서 모든 검체가 수집되었다. 경구 반코마이신 투여에 의해 장내 미생물군집의 조성 및 댜앙성은 유의하게 변화하였다. 또한, 반코마이신 투여에 따른 메트포민의 약동학적 특성 변화는 나타나지 않은 반면 (p>0.05), 항고혈당 효과는 반코마이신 투여 후에 유의하게 감소하여 (p<0.05), 메트포민의 약동학과 약력학 간의 약한 관계성이 나타났다. 반코마이신 투여로 인해 상대풍부도(Relative abundance)가 변화한 여러 속(genus) 중, Erysipelatoclostridium 및 Enterobacter, Faecalibacterium의 상대풍부도는 메트포민의 항고혈당 효과와 상관관계 경향을 보였다(p<0.1). 이상반응은 모든 대상자에서 발생했으나, 모두 후유증없이 회복되었다. 결론: 반코마이신을 경구투여하여 장내 미생물군집을 변화시킨 후에도 메트포민의 약동학적 특성은 변화하지 않은 반면, 메트포민의 항고혈당 효과는 감소하였다. 항고혈당 효과는 특정 속의 상대풍부도와 상관관계 경향이 있었으며, 이는 메트포민 효과의 일부가 장내 미생물군집을 매개하여 나타날 수 있음을 시사한다 (ClinicalTrials.gov, NCT03809260).