Excision Repair Cross-Complementation Group 6 Gene Polymorphism is Associated with the Response to FOLFIRINOX Chemotherapy in Asian Patients with Pancreatic Cancer

Abstract

FOLFIRINOX is currently one of the standard chemotherapy regimens for pancreatic cancer patients, and is known to be more effective in the presence of the BRCA mutation, one of the DNA damage repair (DDR) gene mutations. However, BRCA mutations are less common in pancreatic cancer patients, especially in Asians. We performed a study to discover novel DNA damage repair (DDR) gene variants associated with the response to FOLFIRINOX chemotherapy in patients with pancreatic cancer. We queried a cohort of pancreatic cancer patients who received FOLFIRINOX chemotherapy as the first treatment and who had tissue obtained through an endoscopic ultrasound-guided biopsy that was suitable for DNA sequencing. We explored variants of 148 DDR genes based on whole exome sequencing and performed multivariate Cox regression to find genetic variants associated with progression-free survival (PFS). Overall, 103 patients were included. Among 2384 variants of 141 DDR genes, 612 non-synonymous variants of 123 genes were selected for Cox regression analysis. The multivariate Cox model showed that rs2228528 in ERCC6 was significantly associated with improved PFS (hazard ratio 0.54, p = 0.001). The median PFS was significantly longer in patients with rs2228528 genotype AA vs. genotype GA and GG (23.5 vs. 16.2 and 8.6 months; log-rank p < 0.001). This study suggests that rs2228528 in ERCC6 could be a potential predictor of response to FOLFIRINOX chemotherapy in patients with pancreatic cancer.

FOLFIRINOX는 현재 췌장암 환자의 표준 항암화학요법 중의 하나로, DNA 손상 복구 유전자 중 하나인 BRCA 유전자에 변이가 있는 췌장암 환자에서 더 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나 BRCA 유전자 변이는 췌장암 환자, 특히 아시아계 환자에서는 드물다. 이에 본 연구를 통해 췌장암 환자의 FOLFIRINOX 항암화학요법에 대한 반응과 관련된 새로운 DNA 손상 복구 유전자 변이를 발견하고자 하였다. 연구대상은 FOLFIRINOX 항암화학요법을 첫 번째 치료로 받았으며, 내시경 초음파 유도 생검을 통해 채취한 조직이 DNA 염기 서열 분석에 적합했던 췌장암 환자 코호트를 이용했다. 전장엑솜염기서열분석을 기반으로 148 개의 DNA 손상 복구 유전자 변이를 탐색하고, 다변량 Cox 회귀 분석을 시행하여 무진행생존기간과 관련된 유전자 변이를 찾고자 하였다. 총 103 명의 환자가 연구에 포함되었으며, 141 개의 DNA 손상 복구 유전자의 2,384 개 변이들 중 123 개 유전자에서 발견된 612 개의 비동의 (non-synonymous) 변이가 Cox 회귀 분석을 위해 선택되었다. 다변량 Cox 모델에서 ERCC6 유전자의 rs2228528이 개선된 무진행생존기간 (위험비, 0.54, p = 0.001) 과 유의하게 연관되어 있었다. 무진행생존기간 중앙값은 rs2228528 유전자형 AA인 환자 (23.5 개월)가 유전자형 GA (16.2 개월) 및 GG (8.6 개월)인 환자보다 유의하게 길었다 (로그 순위 p < 0.001). 이 연구는 ERCC6의 rs2228528이 췌장암 환자의 FOLFIRINOX 항암화학요법에 대한 반응의 잠재적인 예측인자가 될 수 있음을 시사한다.