Genetic Analysis of Korean Pediatric Patients with Inherited Retinal Disease

Abstract

Inherited retinal disease (IRD) is a group of predominantly monogenic disorders which have clinically and genetically heterogeneous origins. IRD can cause severe visual deterioration or blindness and is one of the leading cause of blindness worldwide. Timely and precise diagnosis is important for patient prognosis and counseling. The eye is an ideal target for regenerative medicine. Since the eyeball is directly exposed to the outside, it is relatively easy to approach and evaluate for therapeutic intervention and treatment effect. Also, it has a compact size and is known as the immune-privileged space, which means there is lower risk of graft rejection in the eyeball. Therefore, a small dose of cells and/or therapeutic agents are sufficient. Recently, voretigene neparvovec-rzyl (LUXTURNA®) was approved by the Food and Drug Administration as the first gene therapy for the treatment of patients with biallelic RPE65 mutation-associated retinal dystrophy. Also, there is a report that retinal pigment epithelium (RPE) cells could be differentiated from induced pluripotent stem cells (iPSCs), originating from the skin fibroblasts of patients with macular degeneration. The authors successfully implanted the autologous iPSC-derived RPE cells sheet into the eye and no adverse event was reported after 1 year of follow-up. The result of this study shows the safety of stem cell transplantation into the diseased human eye. However, the clinical efficacy has not yet been proven, and several preliminary studies investigating RPE disease are ongoing. Both gene therapy and stem cell treatment share the therapeutic goal to restore the diseased genes or cells. Moreover, IRD is caused by genetic abnormalities in the retinal structure and/or function. Therefore, an understanding of the genetic background of IRD may be helpful in the investigation of stem cell treatment. Here, we studied the genetic etiology and phenotypes of IRD in Korean children. Pediatric patients with IRD (n = 121) who visited Seoul National University Hospital between 2011 and 2020 were investigated. Subjects underwent genetic screening, including targeted gene sequencing, next-generation sequencing-based gene panel, or whole exome sequencing, to investigate the causative mutations. A total of 121 probands (86 men and 35 women) with 116 families were involved. The median age at which the patients developed visual symptoms related to IRD was 6.9 ± 5.6 years (range, 0–18 years). Retinitis pigmentosa (43.0%), X-linked retinoschisis (28.1%), and Stargardt disease (5.8%) were the common clinical diagnoses in this cohort. Among all the subjects, the genetic etiology of diseases was confirmed in 67 (55.4%) patients and pathogenic mutations were identified in 23 retinal genes. The results of this study will serve as a basis for genetic counseling of IRD patients and their family members and lay the cornerstone for the progress of the regenerative medicine in the future.

유전성 망막질환(inherited retinal disease; IRD)은 다양한 임상양상과 유전적 원인을 가진 일련의 질환을 말하며, 주로 단일 유전자 이상에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 유전성 망막질환은 심각한 시력 손실 혹은 실명을 초래할 수 있으므로 적절한 치료 및 관리를 위해, 정확하고 신속한 진단이 요구된다. 안구는 외부에 노출되어 있어 비교적 쉽게 검진 및 처치를 위해 접근할 수 있으며, 면역 관용 구역(immune-privileged space)으로서 이식 거부 반응의 가능성이 낮다. 뿐만 아니라, 상대적으로 크기가 작고 분리된 구획이기에 치료 효과를 거두기 위해 소량의 약제나 세포를 필요로 한다는 점에서 줄기세포 치료나 유전자 치료를 비롯한 재생 의학의 좋은 표적 기관이 된다. 이에 유전성 망막질환에 대한 줄기세포 치료 및 유전자 치료 등 근본적인 치료에 대한 연구가 활발하게 진행 중이다. 최근 RPE65 유전자 이상에 의해 발생한 망막이영양증 (retinal dystrophy)에 대한 유전자 치료제로 voretigene neparvovec-rzyl (LUXTURNA®)이 미국 식품의약국 (FDA)에 승인 받았다. 그리고 황반변성 환자의 섬유아세포로부터 역분화 줄기세포를 만들고 이로부터 망막색소상피세포를 분화시켜 다시 그 환자에게 자가 줄기세포를 성공적으로 이식하였다는 보고가 있다. 이 연구를 통해, 줄기세포 치료의 안전성은 입증되었지만 시력 개선은 확인되지 않아서 줄기세포 치료가 임상에 널리 적용되기에는 지속적인 연구 및 개발이 필요한 실정이다. 줄기세포 치료와 유전자 치료는 세포 혹은 유전자 이상으로 인해 발생하는 질환을 치료한다는 공통점을 가지고 있다. 특히, 유전성 망막질환은 망막의 구조 및 기능과 관련된 유전자의 이상에 의해 발생하므로 그 유전자 이상에 대해 분석하고 연구하는 것은 줄기세포 치료에 대한 이해를 높이는데 기여할 수 있을 것으로 사료된다. 이에 본 연구를 통해, 한국인 소아 유전성 망막질환 환자를 대상으로 유전적 원인 및 임상양상에 대해 살펴 보았다. 2011년부터 2020년까지 서울대학교병원 유전성 망막질환 클리닉을 방문한 소아 환자 121명의 진료 기록을 후향적으로 분석하였고, 원인 유전자 규명을 위해 단일유전자 검사(targeted single gene sequencing), 차세대 염기서열 분석 기반 기반 유전자 패널 검사(next-generation sequencing based gene panel), 또는 전장엑솜시퀀싱 검사(whole exome sequencing)를 적용하였다. 총 116 가계로부터 남성 86명, 여성 35명의 소아 유전성 망막질환 환자가 포함되었고, 환자들은 평균적으로 6.9±5.6세(범위, 0-18 세)에 야맹증, 시력 저하 등의 유전성 망막질환과 관련된 시각 증상을 호소하였다. 망막색소변성(43.0%), X 염색체관련 망막층간분리(28.1%), 스타가르트병 (5.8%) 등이 본 연구집단에서 흔히 발견된 유전성 망막질환이었다. 모든 피험자 중 67명(55.4%)에서 유전성 망막질환의 유전적 원인이 규명되었고, 총 23개의 원인 유전자가 확인되었다. 본 연구의 결과는 유전성 망막질환 환자와 가족에 대한 진료에 있어서, 역학(epidemiology)적인 측면에서 주된 참고자료가 될 것이다.