Genetic Profile of Primary Plasma Cell Leukemia in Korea

Abstract

Introduction: Plasma cell leukemia (PCL) is clinically and genetically distinct from multiple myeloma (MM), despite controversies regarding the disease definition. Several studies have recently been attempted to find the unique genetic variation in PCL. Differences in immunophenotypes between clonal plasma cells of primary PCL (pPCL) and secondary PCL (sPCL) have been reported. However, genetic comparison has not been reported. To determine the distinct features of PCL from advanced myeloma, the genetic property of pPCL was compared with that of sPCL and MM. Methods: We performed multi-gene target sequencing for 647 gene panel in nine patients with pPCL and four patients with sPCL diagnosed in Seoul National University Hospital between 2006 and 2018. G-banding and fluorescent in situ hybridization (FISH) for enumeration of chromosome 1 and detection of 9p21 deletion, 13q14 deletion, 17p13 deletion, 14q32, IGH/MAF, and IGH/FGFR3 translocations were performed. Plasma cell burden and infiltration pattern in bone marrow was also assessed. Results: In patients with pPCL, 88.9% had complex karyotypes and 44.4% had hypodiploid. Eighty nine nonsynonymous mutations were observed in 68 genes (median of nine mutations per patient, range, 3-17). The most frequently mutated genes were TP53, TSC2, and TYK2. In comparison with genetic abnormalities of sPCL and MM, 45 genes were present only in pPCL while 28 genes only in sPCL and 22 genes only in MM. Among the common genes between pPCL and MM, a higher prevalence of TP53 was observed in pPCL, compared to MM (P<0.05), while similar, compared to sPCL (P=0.64). Patients with high-risk cytogenetic abnormalities such as 1q gains and 17p deletion showed adverse survival as in MM. There was no apparent difference when comparing the mutational burden of pPCL and sPCL in the bone marrow. Conclusion: In conclusion, pPCL patients showed a higher level of genetic heterogeneity and distinctive genetic signature in their mutational profile compared to patients with MM and sPCL.

서론: 형질세포백혈병은 형질세포종과 임상적으로, 유전학적으로 구분되는 별개의 질환으로, 최근 현재 사용하고 있는 형질세포백혈병의 진단기준에 대해 변경이 필요하다는 논의가 있다. 일차성 형질세포백혈병과 이차성 형질세포백혈병을 비교하여 클론성 형질세포의 면역표현형 차이는 이전에 보고된 바 있었다. 그러나 두 질환 사이에 유전자 변이를 비교분석한 보고는 없었다. 형질세포종과 비교하여 형질세포백혈병에서 나타나는 특이적인 유전자 변이를 확인하기 위하여 일차성 형질세포백혈병의 유전적 특성을 이차성 형질세포백혈병 및 형질세포종과 비교하는 연구를 수행하였다. 방법: 2006년부터 2018년까지 서울대학교 병원에서 일차성 형질세포백혈병으로 진단된 9명의 환자와 이차성 형질세포백혈병으로 진단된 4명의 환자를 대상으로 647개의 혈액 질환 관련 유전자로 구성된 다중유전자 패널검사를 시행하였다. 염색체의 획득, 결실, 전좌 등 세포유전학적 변이를 확인하기 위하여 핵형 검사(G-banding), 형광제자리부합법(FISH) 검사를 시행하였다. 골수 소견을 확인하여 형질세포의 증가 정도와 침윤 양상을 평가하였다. 결과: 일차성 형질세포백혈병 환자에서 88.9%는 복합성 핵형을, 44.4%는 저이배체를 가지고 있었다. 68개의 유전자에서 총 89개의 비동의치환 돌연변이가 관찰되었으며, 환자 1명당 돌연변이 개수의 중앙값은 9개였다. 돌연변이가 관찰된 빈도가 가장 높은 유전자는 TP53, TSC2, TYK2였다. 이차성 형질세포백혈병, 형질세포종에서의 유전자 돌연변이와 비교했을 때, 45개 유전자는 일차성 형질세포백혈병에서만 변이가 관찰되었고, 28개 유전자는 이차성 형질세포백혈병에서만, 22개 유전자는 형질세포종에서만 변이가 관찰되었다. 일차성 형질세포백혈병과 형질세포종에서 공통적으로 돌연변이가 관찰된 유전자 중 TP53은 일차성 형질세포백혈병에서 형질세포종보다 유의미하게 높은 빈도로 나타났다. 반면 일차성과 이차성 형질세포백혈병을 비교하는 경우 TP53 유전자 돌연변이의 빈도는 유의미한 차이를 보이지 않았다. 1번 염색체 장완의 획득과 17번 염색체 단완의 결실 같은 고위험군 세포유전학적 변이를 가지고 있는 경우 형질세포종과 마찬가지로 나쁜 예후를 보였다. 일차성과 이차성 형질세포백혈병의 골수 내 돌연변이 부하는 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 결론: 일차성 형질세포백혈병 환자의 유전자 변이 양상은 형질세포종과 이차성 형질세포백혈병 환자와 비교했을 때 더 복잡한 유전적 이질성과 특징적인 유전자 변이를 보였다.