Identification of genetic and clinical risk factors for bone loss in Korean population

Abstract

Background and Purpose: Excessive loss of bone mass is related to a higher risk of fragility fractures and mortality. However, few longitudinal studies have investigated the risk factors for bone mass loss. This study aimed to identify the clinical and genetic risk factors for bone mass loss in the Ansung cohort, from a Korean community-based prospective cohort study, during a period of 6 years. Methods: We enrolled men aged 50 years and older (n=645) and postmenopausal women (n=683) who underwent bone mineral density (BMD) measurement twice using dual-energy X-ray absorptiometry between 2007 and 2014. A multiple linear regression was used to analyze the relationship between annualized hip BMD changes and covariates. Further, we analyzed a total of 2,614 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) extracted from 23 candidate genes related to bone metabolism and previous genome-wide association studies. The Gene-Environment Interaction and Phenotype cohort, which included people from a health check-up program, was then used to validate the related genetic variants. Results: The rate of hip BMD loss was faster in women than in men with increasing age. The annualized hip BMD changes in men were positively correlated with the waist circumference (WC) (β=0.019, P<0.001), lean mass (LM) change (%/y) (β=0.274, P<0.001), alcohol intake (β=0.112, P=0.049), and increased red blood cell count (β=0.144, P=0.030) but were negatively correlated with the current smoking status (β=−0.122, P=0.028). In women aged 45–59 years, increasing WC (β=0.016, P=0.010) and LM changes (%/y) (β=0.452, P<0.001) were positively correlated with the annualized hip BMD change, whereas years since menopause ≤3 years (β=−0.311, P=0.004) was inversely correlated with the annualized hip BMD change. The annualized hip BMD change in women aged ≥60 years, significantly correlated with increasing age (β=−0.023, P=0.020), WC (β=0.011, P=0.018), LM change (%/y) (β=0.108, P=0.039), fat mass change (%/y) (β=0.039, P=0.001), alcohol intake (β=−0.245, P=0.021), and platelet count (β=−0.002, P=0.014). Rs4988300 of LRP5 (β=0.127, P=0.007) and rs7325635 of TNFSF11 (β=0.146, P=0.001) showed the best correlation with the annualized hip BMD change in men and women, respectively. In men, the rs2470688 variant in the intron of PRKCB was correlated with the annualized hip BMD change (P=0.009 and 0.003 in the Ansung and validation cohorts, respectively). However, after Benjamini-Hochberg adjustment, none of the SNPs were correlated with the annualized hip BMD change. Conclusions: Low WC and LM loss were correlated with an increased risk of hip BMD loss in Korean men and women. Sex- and age-specific factors that impact on the hip bone mass loss were also identified. None of the SNPs were correlated with the hip BMD loss after multiple comparisons. Early detection of the risk factors for BMD loss may result in the development of individualized osteoporosis and fracture prevention strategies. Further studies are necessary to better determine the risk of loss of bone mass in men and women.

배경 및 목적: 과다한 골 소실은 취약성 골절 및 사망 위험의 증가와 관련이 있다. 그러나 골 소실 관련 위험인자에 대한 종단연구는 많지 않다. 본 연구는 6년간 한국인 전향적 코호트를 통해 골 소실 관련 유전적 및 임상적 요인을 알아보고자 한다. 방법: 한국의 지역사회 기반 전향적 코호트인 안성 코호트 대상자 중 2007년부터 2014년까지 2회의 이중에너지 X-선 흡수 계측법을 통하여 골밀도를 측정한 50세 이상 남성 645명과 폐경 후 여성 683명을 연구 대상으로 포함하였다. 공변량과 연간 대퇴골 전체 골밀도 변화 간 연관성은 다중 선형 회귀분석을 통해 분석되었다. 골대사와 관련된 23개의 후보 유전자와 이전의 전장유전체 연관분석에서 확인된 총 2,614개의 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphism)을 분석하였다. 관련된 유전자 변이는 건강 검진 프로그램에 참여한 대상자를 포함한 유전자-환경 상호작용 및 표현형 코호트에서 검증하였다. 결과: 대퇴골 전체 골밀도 소실률은 나이가 증가함에 따라 여성에서 남성보다 더 빠르다. 남성의 연간 대퇴골 전체 골밀도 변화는 허리둘레(β=0.019, P<0.001), 연간 근육량 변화(β=0.274, P<0.001), 현재 음주력(β=0.112, P=0.049), 적혈구 수의 증가(β=0.144, P=0.030)와 양의 연관성이 있었으며, 현재 흡연력(β=−0.122, P=0.028)과 음의 연관성이 있었다. 45~59세 여성에서 허리둘레(β=0.016, P=0.010) 및 연간 근육량 변화(β=0.452, P<0.001)는 연간 대퇴골 전체 골밀도 변화와 양의 연관성이 있었으며, 폐경 후 3년 이내인 경우(β=−0.311, P=0.004)는 음의 연관성이 있었다. 60세 이상 여성에서 연간 대퇴골 전체 골밀도 변화는 나이(β=−0.023, P=0.020), 허리둘레(β=0.011, P=0.018), 연간 근육량 변화(β=0.108, P=0.039), 연간 지방량 변화(β=0.039, P=0.001), 현재 음주력(β=−0.245, P=0.021), 혈소판 수의 증가(β=−0.002, P=0.014)와 통계적으로 유의한 연관성이 있었다. LRP5 rs4988300 (β=0.127, P=0.007)과 TNFSF11 rs7325635 (β=0.146, P=0.001)은 각각 남성 및 폐경 후 여성에서 연간 대퇴골 전체 골밀도 변화와 가장 유의한 단일염기다형성 변이였다. 남성에서 PRKCB 유전자의 인트론 내 rs2470688 변이와 연간 대퇴골 전체 골밀도 변화와 연관성이 있었다. 그러나 Benjamini-Hochberg 보정 후에는 연간 대퇴골 전체 골밀도 변화와 단일염기다형성 변이 간 연관성이 없었다. 결론: 본 연구에서 허리둘레 및 근육량의 감소는 한국인 남녀 모두에서 대퇴골 전체 골밀도의 소실 위험이 증가하는 것과 관련이 있었다. 대퇴골 전체 골밀도 소실에 성별 또는 연령별 영향을 미치는 요인도 확인되었다. 다중 비교 후 대퇴골 전체 골밀도 소실과 관련된 단일염기다형성 변이는 없었다. 골 소실의 위험 요소를 조기에 발견하면 개별화된 골다공증 및 골절 예방전략이 개발될 수 있다. 남성과 여성의 골 소실 위험을 더 잘 예측하기 위한 추가 연구가 향후 필요하다.