한국인 활동성 폐결핵 환자의 SLCO1B1 유전자 다형성과 리팜핀 노출, 치료결과와의 관계

Abstract

서론: 리팜핀은 결핵 치료에 있어서 중추가 되는 약제이다. 동양인을 대상으로 리팜핀의 약동학 (pharmacokinetics)과 유전자 다형성 (polymorphism)을 확인하고자 하는 연구는 매우 부족하며, 한국인을 대상으로 한 연구는 전무한 실정이다. 이에 본 연구에서는 활동성 폐결핵을 진단받아 치료 중인 한국인 환자에서 SLCO1B1 유전자 다형성과 리팜핀의 노출 (exposure) 그리고 그에 따른 치료 결과에 대해서 확인하여, 이를 바탕으로 리팜핀 용량 조절의 근거를 마련해 보고자 한다.

방법: 2016년 2월부터 2019년 12월까지 분당서울대학교병원에서 활동성 폐결핵을 진단 받아 리팜핀을 포함한 항결핵제를 최소 1주일 이상 복용한 성인 환자들을 모집, 연구 참여에 동의한 환자들을 대상으로 본 연구를 진행하였다. 리팜핀의 농도를 측정하기 위해 연속 채혈 혹은 단일 채혈을 진행하였고, 리팜핀의 제거율 (clearance)과 노출을 산출하기 위해 집단 약동학 (population pharmacokinetics)분석을 시행하였다. 또한 SLCO1B1에 대해 4개의 단일 염기 다형성 (single nucleotide polymorphism, SNP) 유전형 (genotype)을 확인하였다. 항산균 (acid-fast bacteria)배양 음전까지 걸린 시간, 치료 이후 흉부 엑스선 점수의 변화, 사망률 (all-cause mortality) 등과 같은 임상적 치료 결과 또한 확인하였다. 이후 SLCO1B1의 유전형에 따른 리팜핀의 노출, 그리고 약제의 노출과 임상적 예후의 차이에 대해서 분석하였다.

결과: 총 105명 (남성 70명, 여성 35명)의 환자가 최종 분석에 포함되었다. 환자들의 평균연령은 55.4세였다. 평균 리팜핀 제거율은 13.6 L/h, 평균 리팜핀 노출은 57.9 mgh/L였다. SLCO1B1의 유전자 다형성은 리팜핀의 제거율이나 노출과 연관을 보이지 않았다. 리팜핀 노출이 늘어날수록 흉부 엑스선 소견은 의미 있는 호전을 보였지만 항산성균의 음전까지 걸리는 시간은 리팜핀의 노출과 연관성을 보이지 않았다.

결론: 한국인 활동성 폐결핵 환자에서 SLCO1B1 유전자 다형성은 리팜핀의 농도나 임상적 예후에 영향을 미치지 않았다. 따라서 SLCO1B1 유전형에 따른 리팜핀의 용량 조절은 현재로서는 필요하지 않으나 이를 확정하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

Introduction: Rifampicin is a key drug for the treatment of tuberculosis (TB). Little is known for the relationship between the rifampicin pharmacokinetics and genetic polymorphisms in the Asian population. We aimed to investigate relationship between genetic polymorphism of SLCO1B1 and rifampicin exposure and its impact on clinical outcomes in Korean patients with active pulmonary TB.

Methods: From February 2016 to December 2019, patients with active pulmonary TB who were taking rifampicin for >1 week were prospectively enrolled. Serial or 1-time blood sampling was conducted to determine rifampicin concentrations. The genotype of 4 single nucleotide polymorphisms of SLCO1B1 was determined. To estimate the drug clearance and exposure, population pharmacokinetics analysis was conducted. Clinical outcomes such as time to acid-fast bacteria culture conversion, chest radiograph score changes from baseline, and all-cause mortality were also evaluated. The exposure among different SLCO1B1 genotype was compared and relationship between drug exposure and clinical outcomes were explored.

Results: A total of 105 patients (70 males and 35 females) were included in the final analysis. The mean age of patients was 55.4 years. The mean drug clearance and exposure were 13.6 L/h and 57.9 mg h/L, respectively. The genetic polymorphisms of SLCO1B1 were not related to rifampicin clearance or exposure. As the rifampicin exposure increased, the chest radiographs improved significantly, but the duration of acid-fast bacteria culture conversion was not related to the drug exposure.

Conclusions: SLCO1B1 gene polymorphisms did not influence rifampicin concentrations and clinical outcomes in Korean patients with active pulmonary TB.