The metabolic effects of Retinol-Binding Protein 4 in brown adipocytes : 갈색지방에서 Retinol Binding Protein 4의 역할

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서울대학교 대학원
Retinol-Binding Protein 4Brown adipocyteFatty acid oxidationBrowningObesity갈색지방세포갈색화지방산산화비만
학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 융합과학기술대학원 분자의학 및 바이오제약학과, 2021.8. 박경수.
Obesity is defined as a condition in which fat accumulation exceeds the normal ranges to an extent that it may present health risks. The fundamental cause of obesity is a long-term energy imbalance between energy consumption and expenditure. Contrary to the conventional notion that the role of adipose tissue is to store energy, brown adipose tissue (BAT) is known for its capability to utilize energy through thermogenesis when stimulated by cold. In relation to the thermogenic programming of adipose tissues, retinoid metabolism is an important factor to be considered. More specifically, retinol-binding protein 4 (RBP4), which is a retinol carrier protein in the serum, is well known for its effects in the adipose tissues. RBP4 is highly expressed in the liver and adipose tissues, and it has been reported that RBP4 can act as an adipokine in the white adipose tissue (WAT). In WAT, RBP4 induces insulin resistance and hepatic steatosis by increasing lipolysis through elevation of TNFα. However, RBP4 expression in BAT is significantly increased along with uncoupling protein 1 when thermogenesis is activated. Moreover, it was found that RBP4 is necessary for the cold-mediated adipose tissue browning and thermogenesis, but much is yet unknown about the role of RBP4 in BAT and thermogenesis.
Therefore, this study aims to analyze the metabolic effects of RBP4 in the brown fat. To investigate the role of RBP4 in BAT, brown adipocyte-specific human RPB4 transgenic mice (UCP1-hRBP4 mice) were generated. I have found that these transgenic mice are lower in body weight and have lower fat mass compared to the littermate controls. Moreover, the RBP4 overexpression in brown adipose tissue leads to a moderate improvement in glucose tolerance, and an increase in energy expenditure as well as core body temperature. Furthermore, fatty acid oxidation was substantially increased in the BAT. In summary, the metabolic phenotypes of RBP4 overexpression in BAT suggest that RBP4 could be involved in the activation of the brown fat, and further study is required to understand the molecular mechanisms.
비만의 근본적인 요인은 영양 섭취와 소비의 장기적 불균형이고, 여분의 에너지는 체지방의 형태로 축적이 된다. 지방조직은 에너지를 저장하는 역할로 많이 알려져 있었으나, 갈색지방은 열발생을 통해 에너지를 사용하는 것이 밝혀졌다. Retinoid의 대사, 더 구체적으로 retinol-binding protein 4(RBP4)는, 에너지 대사에 중요한 영향을 끼친다. RBP4는 비타민 A로 알려진 retinol을 혈액속에서 운반하는 단백질이다. RBP4는 간과 지방 조직에서 가장 많이 발현이 되며, 지방에서 합성된 RBP4는 TNFα의 증가를 통해 지방분해를 촉진시키고, 이는 인슐린 저항성과 간경화와 같은 대사 질환과 연관이 있다고 알려져 있다. 하지만 갈색지방애서의 RBP4의 연구들에 따르면, 조직이 활성화됐을 때 UCP1과 더불어 RBP4 발현이 증가한다고 보고된 바 있고, 추위 노출로 인한 백색지방의 갈색화에 RBP4가 중요하다고 밝혀졌다. 하지만 아직까지 갈색지방에서의 RBP4의 역할은 정확하게 규명되지 않았다. 그래서 해당 연구는 갈색지방에서의 RBP4의 대사적인 역할을 알아보기 위해 갈색지방에서 RBP4를 특이적으로 과발현시킨 생쥐 모델을 사용하였다. RBP4 과발현 쥐는 대조군에 비해 체성분과, 당내성이 개선된 것을 볼 수 있었고, 기초 대사량과 중심체온이 유의미하게 높은 것으로 나타났다. 또한 갈색지방에서의 지방산화가 유의미하게 증가하였고 이러한 결과 봤을 때 갈색지방에서의 RBP4는 지방산화와 갈색지방의 활성화에 주요한 역할을 할 수 있다고 관찰하였지만 자세한 기작을 밝히기 위한 추가적인 연구가 필요하다.
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