Signal Detection of Patient Subjective Drug Adverse Experiences Using the U.S. FDA Adverse Event Reporting System

Abstract

임상 개발 과정에서 대부분의 안전성 탐지, 분석 노력은 동물 독성 연구에서 얻은 중요한 결과 또는 1 차 및 2 차 약력학적 효과에 기반한 가설을 사람에서 유심히 관찰하는 것에 집중되어 있다. 약물이 시장에 출시된 후 약물 역학적 연구는 주로 사망률, 심각한 이환율 또는 객관적으로 정량화 할 수 있는 결과들 (예: 검사 수치, 영상 바이오마커)의 분석에 결과에 집중되어 있다. 현존하는 약물 안전의 제도는 임상 현장에서 혹은 실생활에서 환자의 주관적인 약물 경험을 조사하는 데 큰 관심을 보이지 않았다.

이 논문은 기존 약물 감시 데이터베이스 중 미국 FDA의 약물 부작용 보고 시스템 (FAERS)의 빅데이터가 환자의 주관적 약물 경험을 탐색할 수 있는지를 보고자 했다. 환자의 주관적 경험 중 배고픔, 식욕, 음식에 대한 갈망 등 식이 행동의 동기와 연관된 지각들이 약물 부작용으로 경험되고 보고되는지를 탐색했다.

탐색에는 미국 FDA의 시판 후 약물 부작용 데이터베이스에 보고된 당뇨약과 연관된 식사 동기를 증가시키는 부작용이 사용되었다. 미국의 약물 처방 자료를 참고하여 미국에서 많이 쓰이는 6개의 약물군에 속한 15개의 당뇨약과 식욕 증가와 관련된 부작용 용어가 조합된 보고를 추출했다. 부작용 용어로 배고픔 (hunger), 음식에 대한 갈망 (food craving), 식욕 증가 (increased appetite)가 사용되었다. 이 부작용 들은 개별적 신호 탐색에도 쓰였고 세 부작용 용어의 보고 빈도의 합으로도 탐색 되었다. 미 FDA 데이터베이스에서 1968년부터 2020년 12월 30일까지 전체 데이터에서 약물-부작용 조합을 추출하였다. 부작용 신호 탐색에 흔히 쓰는 기법 중 reporting odds ratio (ROR)을 사용하였다. 이는 다른 모든 약과 비교해서 특정 약물의 특정 부작용 보고 비율의 비교의 균형을 보는 불균형 계산 (disproportionality) 방법 중 하나로 이 값의 95% 신뢰 구간의 하부경계값이 1을 넘으면 부작용 신호로 해석했다.

모든 계열의 당뇨약이 식사 동기 증가 부작용과 2.00 [1.74, 2.31]에서 12.38 [11.81, 12.98] 범위의 ROR [95 % CI] 값의 유의한 연관을 보였다. 개별 당뇨약의 식사 동기 증가 부작용의 ROR [95 % CI]은 다음과 같았다: 메트포르민은 2.00 [1.74, 2.31], 리나글립틴은 2.29 [1.46, 3.59], 삭 사글립틴 1.85 [0.96, 3.55], 시타글립틴 3.20 [2.64, 3.89], 둘라글루타이드 4.69 [4.06, 5.42], 엑세나타이드 16.22 [15.31, 17.18], 리라글루타이드 12.55 [11.42, 13.78], 세마글루타이드 9.63 [7.50, 12.37], 카나글리플로진 2.98 [2.39, 3.73], 다파글리플로진 6.93 [5.17, 9.29], 엠파글리플로진 2.49 [1.84, 3.37], 글리메피리드 3.07 [2.12, 4.45], 글리피지드 5.03 [3.90, 6.48], 글리부라이드 3.31 [2.39, 4.57], 피오글리타존 3.06 [2.42, 3.87].

FAERS에는 상당한 수의 주관적인 환자 경험 ADR이 포함되었다. 20,000 개가 넘는 부작용 용어 중 세 개의 식사 동기 증가 용어가 전체 부작용 보고 사례의 0.1 %를 차지했다. 약물 주관적 경험은 의료인보다 소비자가 더 자주 보고하는 것으로 보인다. 식사 동기 증가 부작용의 보고자 중 69.33 %는 소비자, 23.94 %는 의료인이었다. 모든 계열의 당뇨약에서 의료인 (9.89-35.48 %)보다 소비자 (33.82-89.70 %)가 더 많은 보고를 하였고, 남성 (25.64-34.36 %)보다 여성 (57.26-72.45 %)에서 더 많은 식사 동기 증가가 보고되었다.

FAERS는 환자의 주관적 경험에 대한 초기 신호 탐색 및 가설 생성을 위한 유용한 도구로 보여진다. 심각한 부작용이 더 선택적으로 보고되는 것으로 보여지나 환자의 주관적 불편함도 충분한 사례가 보고되어 있다. 환자의 주관적인 약물 경험은 의료인보다는 환자가 보고하는 경우가 많았는데 이것이 환자와 의사가 생각하는 치료의 목표와 그 과정에서 중요하게 생각하는 점의 불일치에서 기인하는지를 이해하는 것은 치료의 관계 및 약물 순응도에 중요할 것으로 보여진다. 약물감시체계가 이런 주관적인 환자 경험을 탐색할 수 있는 유용한 도구가 되기 위해서는 약물과 부작용 관리 시스템에 대한 환자의 지식과 이해를 필요로 한다. 미국 FDA 데이터베이스는 의미 있는 정보원이 될 수 있을 것으로 보인다.

During clinical development, much of the safety detection and analysis effort is centered on assessing the human equivalent of significant findings from animal toxicology studies. Moreover, toxicities hypothesized from primary and secondary pharmacologic effects profiling are also used for safety analysis. After a drug launches in the market, postmarketing safety surveillance systems focus mainly on hard outcomes of mortality, serious morbidity, or objectively quantifiable outcomes (e.g., laboratory data, imaging biomarkers). Institutions using these pillars of drug safety have not had much interest in examining soft signs or subjective patient drug experiences.

This study explores whether an existing pharmacovigilance database, namely the U.S. Food and Drug Administrations Adverse Events Reporting System (FAERS), can be used to examine soft signals of subjective patient experiences, especially those related to motivational aspects of eating.

Antidiabetic drugs were used to examine whether subjective patient drug experiences of increased eating drives could be detected using the FAERS. Referencing U.S. prescription data, 15 non-insulin, single agent antidiabetic drugs (ADDs) most frequently prescribed in the United States from 6 ADD classes were used. Event terms used to extract adverse drug reactions (ADRs) of increased eating drives were hunger, food craving, and increased appetite. An aggregate search was also performed combining the 3 event terms. Drug-event pairs were extracted for periods of FAERS existence from 1968 to December 31, 2020. The reporting odds ratio (ROR) was used for a disproportionality calculation in which a ROR with a lower margin of the 95% CI >1 was defined as a positive ADR signal.

All ADD classes yielded positive safety signals of increased eating drives: ROR [95% CI] calculations ranging from 2.00 [1.74, 2.31] to 12.38 [11.81, 12.98]. For the individual ADDs, the RORs [95% CI] for increased eating drives were: 2.00 [1.74, 2.31] for metformin, 2.29 [1.46, 3.59] for linagliptin, 1.85 [0.96, 3.55] for saxagliptin, 3.20 [2.64, 3.89] for sitagliptin, 4.69 [4.06, 5.42] for dulaglutide, 16.22 [15.31, 17.18] for exenatide, 12.55 [11.42, 13.78] for liraglutide, 9.63 [7.50, 12.37] for semaglutide, 2.98 [2.39, 3.73] for canagliflozin, 6.93 [5.17, 9.29] for dapagliflozin, 2.49 [1.84, 3.37] for empagliflozin, 3.07 [2.12, 4.45] for glimepiride, 5.03 [3.90, 6.48] for glipizide, 3.31 [2.39, 4.57] for glyburide, and 3.06 [2.42, 3.87] for pioglitazone.

The FAERS contained substantial numbers of subjective patient experience ADRs. Out of over 20,000 event terms, the three event terms for increased eating drives totaled 0.1% of all case reports in the FAERS. Soft signals seem to be more frequently reported by consumers than by healthcare providers. 69.33% of the reports of increased eating drives for all drugs were from consumers and 23.94% from healthcare providers. For all ADD classes, more reports of increased eating drives were received from consumers (33.82-89.70%) than healthcare providers (9.89-35.48%) and from women (57.26-72.45%) than men (25.64-34.36%).

Patients may offer information about previously unknown ADRs that physicians cannot observe or quantify. Educated consumers can be valuable partner in the post-marketing surveillance of drug safety. Patient distressful drug experiences can affect treatment adherence and therapeutic. FAERS and other patient reporting systems might be useful tools in detecting adverse patient drug experiences.