Stereoselective synthesis of L-threo-β-hydroxy aspartate

Abstract

This paper covers the contents of the synthesis of building block of ramoplanin A2 based on the stereoselectivity of the L-threo-β-hydroxy aspartate. Ramoplanin A2, synthesized by Actinoplanes, is a type of glycolipodepsipeptide and exhibits clinical effects. In particular, ramoplanin A2 plays an effective role in the treatment of vancomycin-resistant E. faecium (VREF) in the gastrointestinal tract by inhibiting the biosynthesis of bacterial cell wall in Gram-positive bacteria. According to the currently published papers, ramoplanin A2 is composed of three key subunits and can be synthesized through coupling reactions and cyclization reactions. Among them, the structure of L-threo-β-hydroxy asparagine is considered to be important in terms of stereochemistry as the backbone of the second key subunit, pentadepsipeptide. In our group, we have studied the stereoselective synthesis of trans-oxazolidine. N-hydroxymethyl-α-amino aldehyde has a stable structure by shifting its equilibrium to hemiacetal and participates in the reaction. Trans-oxazolidine is synthesized through the reaction of N-hydroxymethyl-α-amino aldehyde with phenylsulfonyl-nitromethane, and H-eclipsed formation of transition state enhances the stereoselectivity of trans-oxazolidine structure in the ratio of 20:1. Through this procedure, L-threo-β-hydroxy aspartate was synthesized in a total of 11 steps, 11% from D-serine. This product was synthesized to contain different protection groups on each terminal, which allows selective conversions to other form such as L-threo-β-hydroxy asparagine. Moreover, the possibility of synthesizing ramoplanin A2 was confirmed through Yamaguchi coupling reaction with N-phenylalanine.

본 논문은 L-트레오-β-하이드록시 아스파라진 구조의 입체선택적 특징을 기본으로 하는 라모플라닌 에이2의 전구체의 합성에 관한 내용을 다루고 있다. 악티노플라네스에 의해 합성되는 라모플라닌 에이2는 당지질 뎁시펩타이드의 한 종류로 임상효과를 나타낸다. 특히 라모플라닌 에이2는 그람 양성 박테리아에서 박테리아의 세포벽 생합성을 저해하여 소화기관에 존재하는 반코마이신 내성 장구균의 처리에 효과적인 역할을 한다. 현재 발표된 논문에 따르면 라모플라닌 에이2는 3개의 소단위체로 구성되어 커플링 반응과 고리화 반응을 통해 합성할 수 있다고 한다. 그 중 L-트레오-β-하이드록시 아스파라진 구조는 두 번째 주요 소단위인 펜타뎁시펩타이드의 뼈대로써 입체화학적 측면에서 중요하게 여겨진다. 우리 그룹은 트랜스-옥사졸리딘 구조를 형성할 때 일어날 수 있는 입체선택적 합성 방법에 대해 보고한 평형이 이동하여 안정한 구조를 가지고 반응에 참여한다. 트랜스-옥사졸리딘은 N-하이드록시메틸-α-아미노 알데하이드와 페닐설포닐나이트로메테인의 반응을 통해 합성되고, 전이상태에서의 H-가리움 형태로 인한 입체장애로 인해 트랜스-옥사졸리딘의 입체 선택성이 20:1의 비율로 높아진다. 이를 통하여 D-세린으로부터 L-트레오-β-하이드록시 아스팔테이트를 총 11단계, 11%로 합성하였다. 이 합성물은 각 말단이 서로 다른 종류의 보호기로 보호되어 L-트레오-β-하이드록시 아스파라진과 같은 형태로의 선택적 전환이 용이하게 합성되었다. 또한, N-페닐알라닌과의 야마구치 커플링 반응을 통한 뎁시펩타이드의 형성으로 라모플라닌 에이2의 합성 가능성을 확인하였다.