The analysis of the association between neuroinflammation and alpha-synuclein propagation in Parkinsons disease

Abstract

Alpha-synuclein (αSyn) propagation and neuroinflammation may play key roles in the pathomechanism of Parkinson's disease (PD), but the association between the involvement of inflammation and pathologic αSyn progression are not yet well understood. In this study, using a PD mouse model injected with intrastriatal αSyn preformed fibril (PFF), the differential responses of the two innate immune cells in the CNS and the temporal evolution of inflammation and neurodegeneration according to αSyn propagation were explored. And it was evaluated whether activated or decreased inflammatory modification affect the αSyn accumulation. This study found that microglial activation was more prominent than astroglial activation in the striatum of the mouse brain after PFF injection. In addition, after the PFF injection, inflammation was activated with an increased soluble αSyn expression, followed by an increased insoluble αSyn accumulation and neurodegeneration. The increased inflammation by endotoxin facilitated the αSyn propagation. In reverse, the inhibition of the microglial activity by a CSF1R inhibitor decreased the αSyn transmission and accumulation. This relationship between the αSyn propagation and inflammation may give a hint on the pathomechanism of PD and on a promising therapeutic target. Its underlying molecular mechanism needs to be evaluated for further understanding.

알파시누클레인 (alpha-synuclein[αSyn]) 단백의 비정상적인 응집과 축적은 파킨슨병의 중요한 병리기전으로 알려져 있다. 또한, 최근 수년간 신경염증(neuroinflammation)이 파킨슨병의 위험도를 높이고, 병인에 기여한다는 것이 여러 연구들을 통해 알려지고 있다. 그러나, 이런 알파시누클레인 단백 병리의 진행과 신경염증의 상관관계에 대해서는 알려진 것이 많지 않다. 이 연구에서는 병적인 형태의 알파시누클레인 단백(αSyn preformed fibril [PFF])을 직접 생쥐의 뇌에 주사하여, 알파시누클레인 병리 진행과 신경염증반응의 상관 관계를 규명하고자 한다. 이 연구를 통해, 병적 알파시누클레인을 주사하면, 신경염증 반응 중 특히 신경아교세포(microglia)의 활성화가 별아교세포(astrocyte) 관련 염증보다 훨씬 많이 증가하는 것을 발견하였다. 또한 병적인 알파시누클레인 단백을 주입하면, 신경염증반응이 제일 먼저 발생하고, 알파시누클레인 단백 생성이 증가하며, 병적인 알파시누클레인의 세포내 축적은 그 이후 나타나고, 마지막으로 신경세포 사멸이 나타나는 것을 발견하였다. 이 연구를 근거로 내독소(endotoxin, lipopolysaccharides)로 염증반응을 증가시키면 알파시누클레인 응집과 축적이 더 많이 증가하고, 반대로 신경아교세포를 억제 시키면 알파시누클레인의 응집과 축적이 감소하였다. 이 연구를 통해 알게 된 알파시누클레인 병리와 신경염증 반응의 시간적 연관성 및 알파시누클레인 병인에 좀 더 기여하는 신경염증반응의 종류를 증명하였으며, 이 염증반응의 억제가 알파시누클레인 병리 진행을 감소시키는 것을 알게 되었다. 이는 파킨슨병의 병인을 이해하고 치료제 개발에 도움이 될 것이다. 또한 이후 이런 상관관계에 대한 좀 더 자세한 분자 경로 연구가 필요할 것으로 생각된다.