Development of steroid-loaded biodegradable microneedle delivery system

Abstract

Chronic inflammatory skin diseases (CISD) still distress a large number of patients worldwide. Injection of triamcinolone acetonide (TA), an anti-inflammatory effect steroid drug, directly into the dermis layer of diseased skin using needle-syringe systems is an effective and widely used procedure by dermatologists, referred to as TA intralesional injection (TAILI), for treating recalcitrant lichenified lesion of CISD such as atopic dermatitis and psoriasis. However, TAILI cause severe pain, making patients stressed and reluctant to be treated. Furthermore, practitioner-dependency of the injected TA amount and depth makes it difficult to predict the treatment outcome of lesion by lesion and patient by patient. Here, we designed and fabricated a TA loaded dissolving microneedle (TA-DMN) out of biocompatible and biodegradable molecules: polyvinylpyrrolidone and hyaluronic acid. The TA-DMN delivered drug evenly across the applied area with enabling TA to be distributed in upper dermis and lower epidermis reasonably, mimicking TAILI. TA-DMN was forced to be inserted into the skin efficiently deeper in a standardized manner on the lichenified lesion of CISD. Next, whether the developed TA-DMN is biocompatible in human, we assessed the in vitro cytotoxicity of TA–DMN using the human cells, keratinocytes and fibroblasts. The TA-DMN was not cytotoxic and significantly reduced inflammatory gene expression in a dose-dependent manner. In in vivo mouse model with skin inflammation, the TA-DMN effectively alleviating the skin inflammation and suppressing inflammatory cell infiltration and cytokine, as much as TAILI. Further elaboration of this TA-DMN could be a plausible candidate for treating a skin lesion of CISD, in preference to the current painful non-standardized TAILI using needle-syringe systems.

아토피피부염 및 건선 등 만성 염증성 질환은 많은 환자들의 삶에 부정적인 영향을 끼친다. 만성 염증성 질환의 치료의 일환으로 두꺼워진 피부병변에 항염 효과가 있는 트리암시놀론 약물을 환부에 직접 주사한다. 이것을 TAILI(Triamcinolone intralesional injection)라고 한다. 하지만 TAILI의 경우 심각한 통증을 일으켜 환자들에게 치료의 두려움을 안겨준다. 게다가 전달되는 약물의 양이나 깊이가 실시하는 의사에 의해 달라질 수 있어 환부에 전달되는 정확한 약물의 양을 예측하는 것이 어렵다. 본 연구에서는 만성 염증성 질환 환자들에게 효율적으로 약물을 전달하기 위해 트리암시놀론이 탑재된 마이크로니들을 제작하였다. 트리암시놀론이 탑재된 마이크로니들은 염증 세포가 위치한 진피층 위쪽과 각질층 아래로 약물을 효과적으로 전달한다. 마이크로니들의 경우 표준화된 방식으로 약물 전달이 가능하고 만성 염증에 의해 두꺼워진 피부에도 효과적으로 약물을 전달하는 것을 확인하였다. TA-DMN을 인체에 적용하기 전, 사람 세포를 이용한 세포독성실험을 수행하였다. 그 결과 TA-DMN이 독성을 가지지 않으며 염증성 유전자의 발현을 농도의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. 피부 염증 마우스 모델에서 TA-DMN은 피부염증을 완화하고 항염 세포의 침윤을 막고 관련된 사이토카인의 발현을 효과적으로 줄였다. 본 연구에서는 TA-DMN이 만성 염증성 피부질환 치료방법으로 활용될 수 있음을 확인하였다.