Evaluation of circumferential resection margins for pancreatic head cancer: A prospective study with a comparison between the 0 mm and 1 mm rules for R1 resection

Abstract

Background: Although microscopic residual disease (R1 resection) has been reported as an independent prognostic factor for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the prognostic significance of R1 resection for PDAC has varied in the literature. The numerous variations may be due to the following reasons: 1) a lack of consensus on the definition of R1 resection (1 mm rule vs. 0 mm rule), 2) a lack of consensus on the definition of various resection margins and surfaces (e.g. anterior, posterior, superior mesenteric vein/portal vein [SMV/PV] and superior mesenteric artery [SMA]), and 3) various grossing techniques in the pathology laboratory where pancreaticoduodenectomy (PD) specimens are being studied and analyzed. Materials and Methods: We performed a prospective clinicopathological analysis of 111 cases of PDACs that were resected via PD. These specimens included those with venous resection (n = 36) and those without (n = 75). These patients underwent PD between March 2014 and December 2018 at the Seoul National University Bundang Hospital. All circumferential margin/surface of the pancreas (anterior, posterior, SMV/PV groove, and SMA), pancreatic neck margin, bile duct margin, and intestinal margins were painted using standardized ink color codes and were sectioned via the axial slicing method. The entire pancreatic head was submitted for histopathological mapping, and the safety margins for all margin/surface were recorded in millimeters. The patients were followed up for up to 69 months (median: 23 months), and the margin status was correlated with the patient outcome, including overall survival (OS), disease-free survival (DFS), local recurrence-free survival (LRFS), distant metastasis-free survival (DMFS), and post-operative complications. Moreover, surfaces were classified into either anterior or posterior, whereas resection margins were classified into pancreatic neck, SMV/PV groove, or SMA margins. Results: Of the 111 specimens, 26 (23.4%) and 91 (82.0%) were regarded as R1 by the 0 mm rule and the 1 mm rule, respectively. Female sex (p = 0.035, hazard ratio [HR] = 1.853, 95% confidence interval [CI] = 1.043-3.291), histologic differentiation (moderate and poorly differentiated) (p = 0.004, HR 3.061, 95% CI = 1.427-6.570), and 0 mm R1 in resection margin (p = 0.001, HR = 3.178, 95% CI = 1.628-6.203) were identified as independent risk factors for OS. For DFS, only 0 mm R1 in resection margin [p = 0.013, HR = 3.595, 95% CI = 1.308-9.885) was an independent prognostic factor. When each circumferential margin/surface was analyzed using the recurrence rate by the 0 mm and 1 mm rules, the pancreas neck margin was involved in 5 (4.5%) and 12 (10.8%) cases; the anterior surface was involved in 3 (2.7%) and 35 (31.5%) cases; the posterior surface was involved in 8 (7.2%) and 43 (38.7%) cases; the SMV/PV groove was involved in 15 (13.5%) and 74 (66.7%) cases; and the SMA margin was positive in 8 (7.2%) and 38 (34.2%) cases; and any margin was positive in 26 (23.4) and 91 (82.0) cases, respectively. The presence of SMA margin involvement was significantly associated with local recurrence after surgery, if the 0 mm (p = 0.036) rule was applied. Conclusion: A positive margin defined by the 0 mm rule was an independent risk factor for OS and DFS. An R1 SMA margin was associated with an increased risk of local recurrence rather than systemic recurrence. In comparison, a positive margin by the 1 mm rule was not associated with OS and DFS. These findings suggest that the 0 mm rule is more appropriate in predicting recurrence and survival than 1 mm rule. To confirm our findings, a well-designed large-scale study is needed.

배경: 현미경적 잔존암 (R1 절제)은 췌관선암 (PDAC)의 독립적인 예후 인자로 보고되었지만 췌관선암에 대한 R1 절제의 의미는 다음과 같은 이유로 다양하다. 1) R1 절제의 정의에 대한 합의 부족(1 mm 규칙 대 0 mm 규칙), 2) 다양한 절제 변연 및 표면(예: 전방, 후방, 상부 장간막 정맥/간문맥 (SMV/PV) 및 상부 장간막 동맥(SMA)), 및 3) 췌장 십이지장 절제술 표본에 대한 병리학 실험실의 다양한 육안적 병리 소견. 대상 및 방법: 2014년 3월부터 2018년 12월까지 분당서울대학교 병원에서 췌십이지장절제술과 혈관절제를 같이 시행한 경우(n=36) 또는 시행하지 않은 경우(n=75)의 췌관선암 111예를 대상으로 전향적 임상병리학적 분석을 시행하였다. 췌장의 모든 절제 변연 및 표면 (전방, 후방, SMV/PV, SMA, 췌장 경부), 담관 가장자리 및 십이지장 경계는 표준화된 잉크로 도색되었으며, 축 절단 방법으로 절단되었다. 전체 췌장 두부는 조직병리학적 매핑을 위해 수집 및 구분되었으며 모든 경계/표면에 대한 안전연은 밀리미터로 기록되었다. 환자들은 최대 69개월(중앙값: 23개월) 동안 추적 관찰되었으며, 절제 변연 및 표면 상태는 전체 생존(OS), 무병 생존(DFS), 무국소재발 생존(LRFS), 무원발전이 생존(DMFS) 및 수술 후 합병증을 포함한 환자 결과와 상관관계를 분석하였다. 절제 표면은 전방 표면, 후방 표면으로 정의하였고, 절제 변연은 췌장 경부 변연, SMV/PV 변연, SMA 변연으로 정의하였다. 결 과: 111개의 증례 중 26명/111명 (23.4%)의 경우가 0 mm 규칙에 의한 R1이었고 R1 비율은 1 mm 규칙에 의해 91명/111명 (82.0%)으로 증가하였다. 여성 [P=0.035, HR 1.853 (95% CI 1.043-3.291)], 세포 분화도 (중등도분화도, 저분화도) [P=0.004, HR 3.061 (95% CI 1.427-6.570)], and 0 mm 규칙에 의한 절제 변연 양성인 경우가 [P=0.001, HR 3.178 (95% CI 1.628-6.203)] OS의 독립 예후 인자였다. DFS의 경우, 0 mm 규칙에 의한 절제 변연이 포함된 경우 [P=0.013, HR 3.595 (95% CI 1.308-9.885)] 만이 독립 예후 인자였다. 0 mm, 1 mm 규칙으로 각 주변 절제 변연 및 표면별 재발율을 분석한 결과, 췌장 경부 변연 5명 (4.5%), 12명 (10.8%), 전방 표면 3명 (2.7%), 35명 (31.5%), 후방 표면 8명 (7.2%), 43명 (38.7%)였으며 SMV/PV 변연은 각각 15명 (13.5%)와 74명 (66.7%), SMA 변연은 각각 8명 (7.2%) 및 38명 (34.2%)에서 재발 소견을 보였다. SMA 변연 침범은 0 mm (P=0.036) 규칙에서 적용했을 때 수술 후 국소 재발과 유의한 관련이 있었다. 결 론: 절제연의 0 mm 규칙에 의한 절제연 양성은 OS와 DFS의 독립적인 위험 인자이며, SMA 변연 양성은 전신 재발이 아닌 국소 재발의 위험 증가와 관련이 있었다. 비교하면 1 mm 규칙에 의한 절제연 양성은 OS 및 DFS와 연관되지 않았다. 이러한 결과는 1 mm 규칙보다 0 mm 규칙이 재발과 생존 예측에 더 적합하다는 것을 시사한다. 위의 연구 결과를 검증하려면 적절하게 설계된 대규모 연구가 필요하다.