Fibroblast-derived CCL3 promotes prostate cancer progression by inhibiting the PLZF expression

Abstract

Prostate cancer is the most common carcinoma in men, but it is difficult to detect early because it has few symptoms. It has been reported that if the metastasis progresses to the stage where it is accompanied by pain, the survival rate is significantly lower than in the initial stage even if it is discovered. Therefore, the importance of strategies to suppress the metastasis of prostate cancer is emerging, and it is important to find a breakthrough target to be used for early detection. Consequently, I attempted to analyze the mechanism of inhibiting the metastasis of prostate cancer by various substrate cells in the tumor microenvironment. In this study, it was confirmed that promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF) expression not only showed a negative correlation with persistently STAT3 overexpressing high-grade prostate cancer patient tissue, but also contributed to the patient's prognosis. Also, knockdown of PLZF promoted proliferation, inhibited apoptosis, and accelerated the migration and invasion of human prostate cancer cells. However, although PLZF is a transcription factor, a question arises as it cannot regulate the transcription of STAT3, an oncogene, and only reduces tyrosine phosphorylation. So, I hypothesized that PLZF in prostate cancer cell lines might be related to tyrosine phosphatase, which reduces the phosphorylation of Janus kinases (JAKs)-STAT3. As a result, PLZF acts as a transcription factor of SHP-1 among various tyrosine phosphatases, thereby proving a novel regulator role in repressing the JAKs-STAT3 mechanism. These results were confirmed that SHP-1, like PLZF, is associated with prognosis in prostate cancer patient tissues. Through the interaction between substrate cells in the tumor microenvironment and prostate cancer cells, I tried to find the reason why PLZF, a tumor suppressing gene, is suppressed in prostate cancer. These results suggest that the collapse of PLZF expression by the C–C motif chemokine ligand 3 (CCL3) derived from fibroblasts accelerates the cell migration and invasion properties of prostate cancer cells through the exchange of signaling substances between cancer cells and fibroblast. In conclusion, prostate cancer cells inhibit PLZF signaling pathway through fibroblasts-derived CCL3, suggesting that PLZF can be a new treatment strategy to inhibit tyrosine phosphorylation through SHP-1. It is expected that PLZF could be a remarkable target for prostate cancer therapy.

전립선암은 남성에게 가장 흔하게 발병되지만 증상이 거의 없기 때문에 조기 발견이 힘들어 주의가 필요한 종양이다. 전이가 일어나는 단계로 진행될 경우 통증이 수반되어 발견을 하더라도 생존율이 초기 단계에 비해 현저하게 낮다고 보고되었다. 그렇기 때문에 전립선암의 전이를 억제하는 전략의 중요성이 대두되고 있으며, 조기 발견에 사용될 획기적인 타겟을 찾는 것이 중요하다. 이에 본 연구자는 종양 미세 환경에 있는 다양한 기질 세포에 의한 전립선암의 전이를 억제하는 기전을 분석하고자 하였다. 이 연구에서 전골수구 백혈병 아연 집게(PLZF) 발현이 STAT3가 과발현하는 높은 단계의 전립선암 환자 조직과 음의 상관관계를 보이는 것뿐만 아니라 환자의 예후에도 기여하는 것을 확인하였다. 또한 PLZF 발현억제는 종양의 성장을 증가시켰고, 세포 사멸을 억제하였으며, 전립선 암세포의 이동과 전이를 촉진시키는 것을 확인하였다. 전립선암에서 야누스 인산화효소-신호 변환 및 전사활성인자 3 (JAKs-STAT3)는 종양의 악성도와 관련이 있으며, 종양 미세 환경에 의해 증가된 STAT3 활성화는 종양의 증식, 생존, 진행, 및 전이를 촉진시킨다는 연구결과가 보고되었다. 이러한 STAT3를 억제한다면 전립선 암뿐만 아니라 전반적인 종양 치료에 획기적인 전략이 될 것이다. 그런데 PLZF는 전사 인자임에도 불구하고 발암유전자인 STAT3의 전사를 조절하지 못하고 타이로신 인산화만을 감소시키는 것에 의문점이 생겼다. 따라서 전립선암 세포주에서 PLZF는 야누스 인산화효소(JAKs)-STAT3의 인산화를 감소시키는 타이로신 인산분해효소와 관련이 있을 것이라는 가설을 세웠다. 결과적으로 PLZF는 여러 가지 타이로신 인산분해효소 중 SHP-1의 전사인자로써 역할을 하여 JAKs-STAT3 기전을 억제하는 새로운 조절자 역할을 입증하였다. 이러한 결과는 PLZF와 마찬가지로 SHP-1 또한 전립선암 환자 조직에서 예후와 연관되어 있음을 보여줌으로써 확인하였다. 나아가, 종양 미세 환경의 기질 세포와 전립선 암세포의 상호 작용을 통해 종양억제유전자인 PLZF가 전립선암에서 억제 되어있는 이유를 찾고자 하였다. 암세포와 섬유아세포 간에 신호전달물질의 교환을 통해 섬유아세포 유래 C-C 모티브 케모카인 리간드 3 (CCL3)에 의한 PLZF 발현 억제를 확인하였고, 이를 통해 전립선 암세포의 이동 및 전이 특성을 가속화함을 입증하였다. 결론적으로, 전립선 암세포는 종양미세환경의 섬유아세포와 상호작용을 통해 STAT3 활성화와 종양세포의 악성도가 증가하고, 이를 PLZF가 SHP-1을 통해 타이로신 인산화를 억제함으로써 암세포를 저해하는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사하였다. PLZF가 전립선 암의 치료에 있어서 획기적인 표적이 될 수 있을 것을 기대한다.