국내 제2형 당뇨병환자에서 empagliflozin의 사용으로 발생한 요로감염 및 생식기 감염에 대한 분석

Abstract

Sodium glucose co-transporter 2(SGLT2) 저해제인 empagliflozin은 신장에서 포도당이 재흡수 되는 것을 선택적으로 억제하여 소변으로의 포도당 배출을 증가시킨다. 이 경우, 증가된 소변의 포도당으로 인해 요로감염 및 생식기 감염의 기회가 증가할 수 있다. Empagliflozin의 요로감염 위험성에 대해, 기존 연구 결과들이 일관적이지 아니하다. 한편, empagliflozin의 생식기 감염 위험성의 경우 임상 연구 및 관찰 연구로부터 위험성이 확인된 바 있음에도, 국내에서의 연구는 제한적인 편이다. 기존 연구들 중 공통데이터모델(common data model, CDM)을 활용하여 국내에서 SGLT2 저해제 사용과 관련된 생식기 감염 및 요로감염의 발생을 확인한 경우가 있지만, 생식기 감염의 발생을 감지하기 어려운 한계점이 있었다. 이러한 한계점을 보완하고자 본 연구에서는 진료과정에서 발생하는 모든 정보를 포함하는 전자의무기록을 활용하였다. 나아가 target trial emulation은 임상시험의 설계 원칙을 관찰연구에 적용하는 방법으로서 실사용데이터(real-world data, RWD)를 사용하는 연구 결과의 신뢰성을 향상시킬 수 있다. 이에 본 연구는 target trial emulation을 사용하여 실제 의료현장의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 sitagliptin과 비교한 empagliflozin 사용 후 요로감염 및 생식기 감염의 발생 위험성을 분석하였다. 구체적으로, 본 연구는 서울대학교병원 전자의무기록을 활용하여 2019년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 empagliflozin 또는 sitagliptin을 처음 처방받은 만 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였으며, empagliflozin의 허가사항에 권고되지 않는 일부 환자는 제외하였다. 투여 개시일자 이전 6개월 동안의 의무기록으로 연령, 성별, 당뇨 중증도, 당뇨 병용 약물, 요로감염 및 생식기 감염의 위험요인을 고려하여 성향점수를 산출하고 매칭하여 최종 대상자를 선정하였다. 각 군을 최대 13개월 동안 추적 관찰하여 요로감염 및 생식기 감염 이상반응 발생을 분석하였다. 요로감염 및 생식기 감염은 전자기록에서 확인할 수 있는 상병코드와 의무기록, 항진균제 처방, 소변 배양 검사 및 요검사를 통하여 정의하였고, 이상 반응 발생의 연관성 분석은 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확한 검정(Fishers exact test)을 사용하였으며 오즈비(odds ratio)를 계산하였다. 최종 연구 대상에는 총 632명의 환자가 포함되었고, empagliflozin을 처방받은 환자군과 sitagliptin을 처방받은 환자군 모두 동일하게 각각 316명이었다. 요로감염의 이상반응은 sitagliptin과 empagliflozin 투여 환자에서 각 군에서 3명(1.0%)이 발생했으며 유의미한 차이는 없었다(odds ratio 1.0). 생식기 감염의 이상 반응은 sitagliptin 투여 환자에서는 발생하지 않았으며 empagliflozin 투여 환자에서 15명(4.8%)으로 empagliflozin을 투여한 군에서 통계적으로 유의하게 높은 비율로 발생하였다(p<0.05, odds ratio 32.5). 본 연구를 통해, empagliflozin이 sitagliptin에 비하여 생식기 감염의 발생율이 높은 것을 확인할 수 있었다. 따라서 empagliflozin을 복용하는 환자의 경우 생식기 감염과 관련된 이상반응에 대한 주의 깊은 관찰이 필요할 것으로 판단된다.

Empagliflozin is a Sodium glucose-cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor which is the newer class of antidiabetic medications. SGLT2 inhibitors reduce serum glucose by promoting urinary excretion of glucose. From increased availability of glucose in urogenital system, they have potential to increase risk of genital tract infections (GTIs) and urinary tract infections (UTIs). Unlike FDA warning issued for severe UTIs, current findings suggest no association between SGLT2 inhibitors and UTIs. Both clinical tirals and observational studies of SGLT2 inhibitors have shown increased risk of GTIs. In Korea, findings are limited as only one study investigated association between SGLT2 inhibitors and risk of GTIs and UTIs. The study in Korea used common data model (CDM) as data source, but there was a limitation in detecting GTIs. The CDM could not detect mild conditions, such as GTIs, due to inadequate data for the operational definitions of the outcomes. To overcome this issue, data source that provide comprehensive medical information such as an electronic medical record (EMR) could be used. In observational analyses, emulating a target trial can identify and avoid unnecessary biases. This study used EMR of a single institution to assess whether patients using empagliflozin were at increased risk for GTIs and UTIs compared with using sitagliptin by the target trial emulation. Using an EMR, we constructed a cohort of patients with type 2 diabetes and aged ≥ 18 years who were prescribed empagliflozin or sitagliptin at Seoul National University Hospital from January 2019 to December 2019. Patients who were contraindicated for empagliflozin were excluded. Then the study subjects were adjusted for propensity score composed of demographic information, diabetes severity and risk factors for GTIs and UTIs. The outcomes of interest were GTIs and UTIs events. Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (95% CI) were estimated and association were evaluated using Chi-square or Fishers exact test. After 1:1 matching on propensity score, 632 patients were identified. There were 3(1.0%) events of UTI in both groups (OR, 1.0). For the events of GTI, those receiving empagliflozin had 15 (4.8%) event, compared with no event from the sitagliptin group (OR, 32.5, p<0.05). From conducting the study through EMR at a single institution in Korea, use of empagliflozin was associated with increased risk of GTIs while there was no association of increased risk of UTI.