제2형 당뇨병 환자에서 empagliflozin의 신기능 영향

Abstract

Empagliflozin is one of the SGLT2 inhibitors that lower blood sugar by increasing urinary excretion of glucose to treat type 2 diabetes. For the effect of empagliflozin on renal function, the risk of kidney injury was suggested in the pre-marketing clinical trials and the domestic and international post-marketing surveillance studies, but renal protective effects were suggested in the studies for patients with underlying cardiovascular disease or albuminuria. In addition, both the risk of kidney injury and the possibility of renal protective effects exist in the mechanistic aspects. However, there are insufficient studies in Korea to evaluate the effects on renal function for all patients who actually use empagliflozin regardless of the underlying diseases, and there is a lack of studies using a target trial emulation that can minimize the bias of retrospective observational studies. Therefore, this study aimed to examine the effect of empagliflozin on renal function in all patients taking empagliflozin, regardless of the presence of absence of underlying diseases, through a retrospective observational study using electronic medical records of a single institution. This study was conducted in patients with type 2 diabetes who are over the age of 18 for new-users who were first prescribed empagliflozin in 2019 at Seoul National University Hospital. The effects on renal function was evaluated by follow-up using a modified intention-to-treat method for up to 13 months from the index date. In this study, new-users of sitagliptin were used as an active control group, and analysis was performed with a one-to-one propensity score-matched cohort from the patients who met the inclusion and exclusion criteria. Gender, age, diabetic severity, concomitant medications including antidiabetic medications, and baseline values of related clinical laboratory parameters were used as matching variables. Successful matching was evaluated when the standardized difference in all the variables was less than 0.1. In assessing the effects on renal function, the primary outcomes are composite kidney outcomes defined as acute kidney injury, albuminuria or proteinuria, end-stage kidney disease, and a decrease of eGFR (estimated glomerular filtration rate) more than 30% from baseline. The secondary outcomes are each adverse event included in the primary outcomes, including acute kidney injury, albuminuria or proteinuria, end-stage kidney disease, and a decrease of eGFR more than 30% from the baseline. The incidence of weight loss, increased urination, and a reduction of antihypertensive medications were also evaluated as renal function-related effects. In addition, eGFR, systolic and diastolic blood pressure, hematocrit, serum sodium, serum potassium, serum chloride, serum calcium, serum phosphorus, and serum uric acid levels were evaluated as ratio from baseline in clinical laboratory parameters related to renal function. Statistical analyses were performed using SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA). For categorical outcomes, the Cox proportional hazard model was used and the results were presented using a hazard ratio (HR) and 95% confidence interval. For continuous outcomes, a linear mixed model was used, and the ratio from the baseline was analyzed after log transformation. Each result was evaluated to be statistically significant when the p-value was less than 0.05. Sensitivity analyses were conducted using an as-treated method in which the follow-up criteria were limited to the duration of drug exposure. 431 new-users of empagliflozin and 308 new-users of sitagliptin met the inclusion and exclusion criteria in 2019. As a result of one-to-one propensity score matching, the cohort to be analyzed was finally constructed as a cohort of 291 new-users in each group. Compared to new-users of sitagliptin, composite kidney outcomes (HR, 0.78; 95% CI 0.50-1.22), acute kidney injury (HR, 0.29; 95% CI 0.06-1.37), albuminuria or proteinuria (HR, 0.78; 95% CI 0.47-1.30), and a decrease of eGFR more than 30% from the baseline (HR, 0.64; 95% CI, 0.25-1.65) showed a risk reducing trend in new-users of empagliflozin. There were no cases of end-stage kidney disease identified in either group. A statistically significant increase in risk was found in weight loss (HR, 2.95; 95% CI, 2.01-4.33) and increased urination (HR, 4.05; 95% CI, 1.14-14.34) in new-users of empagliflozin compared to new-users of sitagliptin. As a result of the linear mixed model analyses, there was a statistically significant difference in diastolic blood pressure depending on the drug (p<0.05). Moreover, in new-users of empagliflozin compared with new-users of sitagliptin, the tendency of maintaining eGFR, increasing serum phosphorus level, and decreasing serum uric acid level were statistically significant according to the duration of drug use (p<0.05). In this study, through the study design of a target trial emulation using electronic medical records from a tertiary hospital in Korea, the favoring trend of renal protection effects among all new-users of empagliflozin with type 2 diabetes regardless of the presence or absence of underlying cardiovascular disease or kidney disease was presented. In addition, as the effects related to renal function, significant weight loss, increased urination, and the tendency of maintaining eGFR, increasing serum phosphorus, and decreasing serum uric acid according to the duration of drug use were suggested in new-users of empagliflozin. Through this study, it is expected that it will be possible to consider the preferential use of drug therapy that adds empagliflozin to metformin in patients with type 2 diabetes in clinical practice. In addition, this study can be used as a basic study to raise awareness of the effect of empagliflozin on renal function, and to evaluate the effects on renal function, which lacks evidence.

Empagliflozin은 제2형 당뇨병 치료제 중 포도당의 요 배설을 증가시켜 혈당을 낮추는 SGLT2 억제제 계열 약물 중 하나이다. 신기능 에 대한 영향 측면에서 empagliflozin은 시판 전 임상시험과 국내·외 시판 후 조사에서 신손상 위험이 제시되었으나, 기저 심혈관질환 또는 알부민뇨가 있는 환자 대상의 연구에서는 신보호효과가 제시되었다. 또한 기전적 측면에서도 신손상 위험과 신보호효과의 가능성이 모두 존재한다. 하지만, 국내에서 기저질환 유무와 무관하게 empagliflozin의 전체 실사용 환자를 대상으로 신기능 영향을 평가한 연구가 미비하며, 후향적 관찰 연구의 비뚤림을 최소화할 수 있는 target trial emulation 연구 설계를 활용한 연구 또한 부족하다. 따라서 본 연구는 단일기관 전자의무기록을 활용한 후향적 관찰 연구를 통해 제2형 당뇨병 환자 중 기저질환 유무와 무관하게 empagliflozin의 전체 실사용 환자에서 신기능에 대한 영향을 평가하고자 하였다. 본 연구는 서울대학교병원에서 만 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자 중 2019년 1년간 empagliflozin을 처음 사용한 신규사용자를 대상으로 수행되었다. 대상 환자는 후향적인 전자의무기록 분석을 통해 약물시작일 이후 최대 13개월간 modified intention-to-treat 방법으로 추적관찰하여 신기능에 대한 영향을 평가하였다. 본 연구는 활성대조군으로 sitagliptin 신규사용자를 사용하였으며, 선정 및 제외 기준을 만족하는 환자를 대상으로 1대 1 성향점수 매칭된 코호트로 분석을 수행하였다. 매칭 변수로는 성별, 연령, 당뇨 중증도, 당뇨 약제를 포함한 주요 병용 약제, 관련 임상 검사의 기저치를 사용하였으며, 모든 변수에서 standardized difference가 0.1 미만일 때 매칭되었다고 평가하였다. 신기능 영향 평가에 있어, 일차 성과지표는 급성신손상, 알부민뇨 및 단백뇨, 말기신부전, eGFR(estimated glomerular filtration rate)의 기저치 대비 30% 이상 감소로 정의된 composite kidney outcomes이다. 이차 성과지표는 일차 성과지표에 포함되는 각각의 이상반응으로 급성신손상, 알부민뇨 및 단백뇨, 말기신부전, eGFR의 기저치 대비 30% 이상 감소의 발생과 함께 관련된 효과로 체중감소, 배뇨 증가, 항고혈압제 감량의 발생을 평가하였다. 또한 신기능과 관련된 임상검사의 기저치 대비 변화율로 eGFR, 수축기혈압 및 이완기혈압, 헤마토크릿, 혈청 나트륨, 혈청 칼륨, 혈청 염소, 혈청 칼슘, 혈청 인, 혈청 요산 수치를 평가하였다. 통계학적 분석은 SAS 9.4(SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA)를 사용하였다. 범주형 지표는 Cox 비례위험 모형(Cox proportional hazard model)을 사용하였고, 분석 결과는 위험비(hazard ratio, HR) 및 95% 신뢰구간으로 제시하였다. 연속형 지표는 선형혼합모형(linear mixed model)을 사용하였고, 기저치 대비 변화율을 로그 변환 후 분석하였다. 각 항목은 p-value가 0.05 미만일 때 통계학적으로 유의하다고 평가하였다. 민감도 분석은 추적관찰 기준을 약물 노출 기간으로 제한하는 as-treated 방법으로 평가하였다. 2019년 1년간 선정 및 제외 기준을 만족하는 empagliflozin 신규사용자 431명, sitagliptin 신규사용자 308명을 확보하였으며, 1대 1 성향점수 매칭을 통하여 각 군 291명의 최종 분석대상 코호트를 수립하였다. Sitagliptin 신규사용자와 비교하였을 때 empagliflozin 신규사용자에서 composite kidney outcomes(HR, 0.78; 95% CI 0.50-1.22) 및 급성신손상(HR, 0.29; 95% CI 0.06-1.37), 알부민뇨 및 단백뇨(HR, 0.78; 95% CI, 0.47-1.30), eGFR의 기저치 대비 30% 이상 감소(HR, 0.64; 95% CI, 0.25-1.65)에서 모두 위험 감소 경향이 확인되었다. 두 군에서 모두 말기신부전 사례는 확인되지 않았다. Empagliflozin 신규사용자에서 sitagliptin 신규사용자과 비교하여 체중감소(HR, 2.95; 95% CI, 2.01-4.33)와 배뇨 증가(HR, 4.05; 95% CI, 1.14-14.34)에서 통계학적으로 유의미한 위험 증가가 확인되었다. 선형혼합모형 분석 결과, 이완기혈압에서 약물에 따라 통계학적으로 유의미한 차이가 확인되었다(p<0.05). 또한 sitagliptin 신규사용자와 비교할 때 empagliflozin 신규사용자에서 약물복용기간에 따른 eGFR의 유지 경향, 혈청 인 수치의 증가 경향, 혈청 요산 수치의 감소 경향이 통계학적으로 유의미하게 나타났다(p<0.05). 본 연구에서는 국내 상급종합병원의 전자의무기록을 활용한 target trial emulation 연구 설계를 통해 제2형 당뇨병 환자 중 기저 심혈관질환 또는 신장질환 유무와 무관하게 전체 empagliflozin 신규사용자에서의 신보호 효과 경향을 제시하였다. 또한 신기능과 관련된 효과로 empagliflozin 신규사용자에서 유의미한 체중감소, 배뇨 증가와 약물복용기간에 따른 eGFR 유지, 혈청 인 증가, 혈청 요산 감소에 대한 경향성을 제시하였다. 본 연구를 통해 임상에서 제2형 당뇨병 환자에게 metformin에 empagliflozin을 추가하는 약물요법의 우선적인 사용을 고려할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 본 연구는 empagliflozin의 신기능 영향에 대한 인식을 제고하고, 근거가 부족한 신기능 영향 평가의 기초 자료로 활용될 수 있을 것이다.