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Molecular subtyping of ependymoma and prognostic impact of Ki-67 : 뇌실막종의 분자형에 따른 분류와 Ki-67의 예후 예측력
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- Authors
- Advisor
- 박성혜
- Issue Date
- 2022
- Publisher
- 서울대학교 대학원
- Keywords
- ependymoma ; genetics ; epigenetics ; Ki-67 ; L1CAM ; H3K27me3 ; EZHIP ; ZFTA ; c11orf95 ; YAP1
- Description
- 학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 의과대학 의학과, 2022. 8. 박성혜.
- Abstract
- Although ependymomas (EPNs) have similar histopathology, they are heterogeneous tumors with diverse immunophenotypes, genetics, epigenetics, and different clinical behavior according to anatomical locations. We reclassified 141 primary EPNs from a single institute with immunohistochemistry (IHC) and next-generation sequencing (NGS). Supratentorial (ST), posterior fossa (PF), and spinal (SP) EPNs comprised 12%, 41%, and 47% of our cohort, respectively. Fusion genes were found only in ST-EPNs except for one SP-EPN with ZFTA-YAP1 fusion, NF2 gene alterations were found in SP-EPNs, but no driver gene was present in PF-EPNs. Surrogate IHC markers revealed high concordance rates between L1CAM and ZFTA-fusion and H3K27me3 loss or EZHIP overexpression was used for PFA-EPNs. The 7% cut-off of Ki-67 was sufficient to classify EPNs into two-tiered grades at all anatomical locations. Multivariate analysis also delineated that a Ki-67 index was the only independent prognostic factor in both overall and progression-free survivals. The gain of chromosome 1q and CDKN2A/2B deletion were associated with poor outcomes, such as multiple recurrences or extracranial metastases. In this study, we propose a cost-effective schematic diagnostic flow of EPNs by the anatomical location, three biomarkers (L1CAM, H3K27me3, and EZHIP), and a cut-off of a 7% Ki-67 labeling index.
뇌실막종(ependymomas, EPNs)은 유사한 조직형을 가지고 있지만, 해부학적 위치, 면역표현형, 유전학, 후성유전학적 특성에 따라 다양한 임상 양상을 보이는 종양이다. 본 연구에서는 면역조직화학 및 차세대 염기서열분석(NGS)을 사용하여 단일 기관에서 141례의 뇌실막종을 재분류하였다. 천막상(ST: supratentorial), 후와(PF: posterior fossa) 및 척수(SP: spinal) 뇌실막종은 각각 우리 코호트의 12%, 41% 및 47%를 차지하였다. 융합 유전자는 ZFTA-YAP1 융합이 있는 척수뇌실막종 1례를 제외하고 천막상뇌실막종에서만 발견되었으며, NF2 유전자 돌연변이는 척수뇌실막종에서 발견되었다. 이미 알려진 바와 같이 후와뇌실막종에서는 드라이버 돌연변이는 발견되지 않았다. 면역 마커인 L1CAM양성과 ZFTA-융합 사이에서는 높은 일치율이 관찰되어 L1CAM은 ZFTA-융합을 예측하는 좋은 면역 마커임을 확인했다. 후두A형-뇌실막종은 H3K27me3 소실 또는 EZHIP 과발현의 면역표현형을 보였으며 이 두 개의 마커는 서로간 높은 상관관계를 보였다. 뇌실막종의 모든 해부학적 위치에서 Ki-67의 7% 컷오프는 두개의 등급으로 분류하기에 충분한 기준임을 발견하였다. 또한 다변수 분석을 통해 Ki-67 지수가 전체 생존 및 무진행 생존을 반영하는 유일한 독립적인 예후 인자임을 확인하였다. 염색체 1q의 증가 및 CDKN2A/2B 결실은 다발성 재발 또는 두개 밖으로의 전이와 같은 불량한 예후와 통계학적으로 의미가 높은 상관관계를 보였다. 이러한 연구 결과를 바탕으로, 우리는 해부학적 위치, 3개의 바이오 마커인 L1CAM, H3K27me3 및 EZHIP 및 Ki-67 표지 지수의 7% 컷오프를 이용하는 뇌실막종의 효율적인 도식적 진단 흐름을 제안한다.
- Language
- eng
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