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Molecular subtyping of ependymoma and prognostic impact of Ki-67 : 뇌실막종의 분자형에 따른 분류와 Ki-67의 예후 예측력

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Authors

임가영

Advisor
박성혜
Issue Date
2022
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
ependymomageneticsepigeneticsKi-67L1CAMH3K27me3EZHIPZFTAc11orf95YAP1
Description
학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 의과대학 의학과, 2022. 8. 박성혜.
Abstract
Although ependymomas (EPNs) have similar histopathology, they are heterogeneous tumors with diverse immunophenotypes, genetics, epigenetics, and different clinical behavior according to anatomical locations. We reclassified 141 primary EPNs from a single institute with immunohistochemistry (IHC) and next-generation sequencing (NGS). Supratentorial (ST), posterior fossa (PF), and spinal (SP) EPNs comprised 12%, 41%, and 47% of our cohort, respectively. Fusion genes were found only in ST-EPNs except for one SP-EPN with ZFTA-YAP1 fusion, NF2 gene alterations were found in SP-EPNs, but no driver gene was present in PF-EPNs. Surrogate IHC markers revealed high concordance rates between L1CAM and ZFTA-fusion and H3K27me3 loss or EZHIP overexpression was used for PFA-EPNs. The 7% cut-off of Ki-67 was sufficient to classify EPNs into two-tiered grades at all anatomical locations. Multivariate analysis also delineated that a Ki-67 index was the only independent prognostic factor in both overall and progression-free survivals. The gain of chromosome 1q and CDKN2A/2B deletion were associated with poor outcomes, such as multiple recurrences or extracranial metastases. In this study, we propose a cost-effective schematic diagnostic flow of EPNs by the anatomical location, three biomarkers (L1CAM, H3K27me3, and EZHIP), and a cut-off of a 7% Ki-67 labeling index.
뇌실막종(ependymomas, EPNs)은 유사한 조직형을 가지고 있지만, 해부학적 위치, 면역표현형, 유전학, 후성유전학적 특성에 따라 다양한 임상 양상을 보이는 종양이다. 본 연구에서는 면역조직화학 및 차세대 염기서열분석(NGS)을 사용하여 단일 기관에서 141례의 뇌실막종을 재분류하였다. 천막상(ST: supratentorial), 후와(PF: posterior fossa) 및 척수(SP: spinal) 뇌실막종은 각각 우리 코호트의 12%, 41% 및 47%를 차지하였다. 융합 유전자는 ZFTA-YAP1 융합이 있는 척수뇌실막종 1례를 제외하고 천막상뇌실막종에서만 발견되었으며, NF2 유전자 돌연변이는 척수뇌실막종에서 발견되었다. 이미 알려진 바와 같이 후와뇌실막종에서는 드라이버 돌연변이는 발견되지 않았다. 면역 마커인 L1CAM양성과 ZFTA-융합 사이에서는 높은 일치율이 관찰되어 L1CAM은 ZFTA-융합을 예측하는 좋은 면역 마커임을 확인했다. 후두A형-뇌실막종은 H3K27me3 소실 또는 EZHIP 과발현의 면역표현형을 보였으며 이 두 개의 마커는 서로간 높은 상관관계를 보였다. 뇌실막종의 모든 해부학적 위치에서 Ki-67의 7% 컷오프는 두개의 등급으로 분류하기에 충분한 기준임을 발견하였다. 또한 다변수 분석을 통해 Ki-67 지수가 전체 생존 및 무진행 생존을 반영하는 유일한 독립적인 예후 인자임을 확인하였다. 염색체 1q의 증가 및 CDKN2A/2B 결실은 다발성 재발 또는 두개 밖으로의 전이와 같은 불량한 예후와 통계학적으로 의미가 높은 상관관계를 보였다. 이러한 연구 결과를 바탕으로, 우리는 해부학적 위치, 3개의 바이오 마커인 L1CAM, H3K27me3 및 EZHIP 및 Ki-67 표지 지수의 7% 컷오프를 이용하는 뇌실막종의 효율적인 도식적 진단 흐름을 제안한다.
Language
eng
URI
https://hdl.handle.net/10371/188369

https://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000172948
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