Essays on Genetics of Brain Aging

Abstract

노화에 대한 관심의 증가는, 노화를 정의하는 다양한 방법을 산출했다. 최근 기술의 발전으로 뇌 연령 추정이라는 새로운 노화의 추정 방법이 등장했다. 뇌 연령은 뇌영상에서 얻어진 자료를 기반으로 추정되는 것이 일반적으로, T1 강조 뇌 자기공명영상이 대표적인 뇌영상 자료로써 추정에 활용되고 있다. 지난 10년 간, 뇌연령이 사람들의 개인적인 뇌 노화를 측정하는데 유용하고, 임상적인 지표로도 활용될 수 있음이 증명되었다. 하지만, 뇌 연령에 추정에 대한 방법은 여전히 수렴되지 않았고, 뇌 연령이라는 뇌 노화의 대리지표의 생물학적 타당도 역시 명확히 규명되지 않았다. 따라서 뇌 연령이 뇌 노화를 반영하기 위한 강건한 지표가 되기 위해서 추정방법의 개선 및 비교와 이에 해당하는 생물학적 타당도를 확보할 필요성이 있다. 이 논문은 뇌연령에 대한 2개의 연구로 구성이 되어있다. 첫 번째 논문은 T1-강조 영상과 확산 강조 영상을 활용한 다중 모달리티 기반 뇌영상 추정 방법을 제공하고, 7개의 뇌 연령 추정방법에 대한 성능을 비교한 연구를 수행하였다. 연구참여자는 UK Biobank의 34,430명의 T1-강조 영상 및 확산 강조 영상 모두 있는 사람들을 대상으로, 4,560명의 질병이 없는 건강한 사람들을 대상으로 뇌연령이 산출된 후, 나머지 29,870명의 참가자들에게도 적용되었다. 154개의 T1-강조 영상과 225개의 확산 강조 영상이 뇌영상을 추정하는데 사용되었다. 분석 결과, XGBoost가 가장 좋은 성능을 나타냈다(MAE = 3.50). XGBoost로 추정된 뇌연령은 다양한 건강지표들과 관련이 있는 것으로 나타났다. 두 번째 연구는 XGBoost로 추정된 뇌연령에 대한 유전학적 결과를 제공한다. 뇌 연령이 추정된 UK Biobank 34,430명 중, 유전형 데이터가 확보된 29,909명의 European ancestry를 대상으로 분석이 수행되었다. 먼저 전장유전체분석이 수행되었고, 이후에 발견된 유전변이에 대한 후-전장유전체 분석이 수행되었다. 뇌연령과 관련 있는 유전변이를 탐색하기 위하여 BOLT-LMM이 수행되었고, P < 5×10−8 수준에서 7개의 독립적인 변이가 확보되었다. 7개 중 2개의 변이가 뇌연령과 관련이 있는 잠재적 인과 변이로 간주되었다: rs35771878 및 rs2316768. 해당 변이들은 각각 TLR1 유전자와 MAPT-AS1이 연결되었는데, 이는 뇌 노화와 관련이 있는 유전자들로 나타났다. 이 후 LDSC 분석을 통해 단일염기다형성 기반 21% 유전력을 규명하였고, 전장유전체에서 분석된 변이들은 중추신경계 조직에서 발현되는 것을 확인하였다. 마지막으로 유전상관분석 결과 뇌 연령은 제 2형 당뇨와 유전적으로 상관이 있는 것을 확인하였다.

Numerous definitions of aging have been proposed as a result of the rising interest in aging. Recent technological advancements have led to the development of a novel method for estimating aging, known as brain age estimation. Brain magnetic resonance imaging (MRI) scans are typically used as representative brain image data for estimating brain age. It has been evident over the past decade that brain age can be utilized as a clinical indicator and as a tool for assessing the brain aging of an individual. However, the method for estimating brain age has still not converged, and the biological validity of the proxy indicator of brain aging has not been clearly identified. Therefore, to establish the robustness of brain age as an indicator of brain aging, it is essential to improve and compare estimation methods and ensure the corresponding biological validity. This thesis consists of two studies on brain age. The first study compared the performance of seven different methods for estimating brain age and offers a multimodality-based brain age estimation method based on diffusion- and T1-weighted images. The study included 34,430 UK Biobank participants for whom both T1-weighted and diffusion-weighted images were available. After calculating the brain age of 4,560 healthy individuals without a disease, it was also applied to the remaining 29,870 non-healthy participants. A total of 225 diffuse-weighted images and 154 T1-weighted images were used to estimate age of the brain. The study revealed that XGBoost performed the best (MAE = 3.50). It has been demonstrated that brain age, as assessed by XGBoost, is related to several health indices. The second study provides genetic results for an estimated brain age based on XGBoost. Among 34,430 UK Biobank participants with estimated brain ages, genetic analyses were conducted on 29,909 European ancestries with genotype data. A genome-wide association study (GWAS) was conducted first, and a post-GWAS on the genetic variation was subsequently conducted. The BOLT-LMM was performed to explore genetic variants related to brain age, and seven independent lead single nucleotide polymorphisms (SNPs) were secured at a threshold of P < 5×10−8. Two out of seven SNPs were considered potential causal variants related to brain age: rs35771878 and rs2316768. These SNPs were linked to the TLR1 gene and MAPT-AS1, respectively, which were shown to be genes related to neurodegeneration. Then, using LDSC analysis, it was determined that 21% of heredity was based on SNPs; it was established that the SNPs were expressed in the tissue of the central nervous system. Finally, genetic correlation analysis demonstrated a hereditary link between brain age and type 2 diabetes.