New Synthetic Methods for a Molecular Skeleton of Cephalotaxus Troponoids and Regioselective Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles

Abstract

This thesis comprises two chapters. Chapter 1 describes the new synthetic method for a molecular skeleton of Cephalotaxus troponoids. Chapter 2 describes the regioselective synthesis of 2,3-disubstituted indoles.

Chapter 1. The first study is the total synthesis of Cephalotaxus troponoid isolated from natural products. Among the troponoid compounds, we focused on a harringtonolide, which has been reported as representative plant growth inhibitory, antiviral, and antitumor agent. It is also known as a cytotoxicity to KB tumor cells. Despite showing various biological activities, the effective synthesis of harringtonolide has not been reported so far. In this study, we suggested a total synthesis of the harringtonolide through 12-steps of organic reactions and newly proposed 7-steps. It is possible to complete the target structure reducing the number of reaction steps, and with high overall yield compared to the existing synthetic methods of harringtonolide. Additionally, we have created the benzenoid structure similar to Cephalotaxus benzenoid which has recently been spotlighted. This derivative can be completed in 12-steps of organic reactions. The new synthetic pathway presented in this study will be an important platform for the synthesis of Cephalotaxus troponoid and benzenoid derivatives.

Chapter 2. The second study is the regioselective synthesis of 2,3-disubstituted indole. Since these compounds show interesting biological activities, it is widely used in medicinal chemistry. The most commonly employed method for the preparation of 2,3-disubsituted indoles was Fischer indole synthesis. However, it has difficulty in proceeding by boiling with strong acid, and when an unsymmetrical ketone participates in the reaction, regioisomer mixtures can be formed. In this study, we present a new method for the synthesis of 2,3-disubstituted indoles using amino cyclization that can complete the reaction in a short time under much milder conditions than previous indole synthesis. Moreover, highly regioselective product with various substituents can be achieved. This methodology will be utilized for the synthesis of natural products and fine chemicals containing 2,3-disubstituted indole.

첫번째 연구는 식물 추출물의 의약학적 효능을 가진 천연물의 전합성에 관한 것이다. 본 연구에서는 5가지 종류의 세파로텍서스 트로포노이드 화합물을 제시하였으며, 그 중 항종양, 항바이러스의 활성을 보여주며, 더욱이 KB 종양세포에서도 강한 세포독성을 띄는 물질이라고 보고된 헤링토놀라이드 화합물의 합성에 초점을 맞추었다. 헤링토놀라이드에 존재하는 7각형, 5각형이 결합된 특이한 2중고리 구조를 포함하는 4중고리 골격구조를 라디칼 음이온 중합반응을 이용해서 기존보다 효율적으로 합성하고자 하였다. 먼저 상업적으로 쉽게 구매 가능한 6-하이드록시테트라론을 출발 물질로 하여 로빈슨 고리화를 포함한 4단계 반응을 통해 헤링토놀라이드 분자골격인 A, B, C, D 고리에서 A, B, D고리로 이루어진 3중고리 화합물을 얻었다. 다음은 브로민 도입, 스틸레 커플링, 나이트로화 반응을 거쳐 페놀릭 니트로네이트의 합성을 완료하였다. 이 화합물로 라디칼 음이온 중합반응을 시도하였으나, 기대하였던 7각형, 5각형이 결합된 트로포노이드 화합물이 아닌 6각형, 6각형이 결합된 파이렌계의 4중고리를 갖는 벤제노이드가 합성되었다. 생성된 벤제노이드계 화합물들은 세파로텍서스 트로포노이드 화합물과 유사한 생리활성을 보이는 것으로 알려져 있어, 본 연구에서 얻어진 결과를 이용하면 생리활성을 갖는 새로운 벤제노이드 유도체를 합성하는데 중요한 플렛폼이 될 것으로 예상한다. 벤제노이드 화합물의 생성은 전구체에 존재하는 이중고리의 경직성에서 기인한 것으로 추정되며, 단단한 이중구조를 포화시키면, 라디칼 음이온 중합반응을 통해 7각형, 5각형이 결합된 2중고리 구조를 형성할 수 있을 것이라고 기대하였다. 포화된 페놀릭 니트로네이트를 합성하기 위해 루체 환원, 크랩트리 수소화, 선택적인 인올실란화, 알돌 축합 및 제거 반응을 추가로 완료하였으며, 현재는 마지막 니이트로화 반응을 진행 중이다. 현재까지 진행된 반응에 본 연구에서는 제안하는 새로운 7단계의 반응을 진행하면 헤링토놀라이드 화합물의 합성을 완료할 수 있을 것으로 예상되며, 이는 기존에 보고된 합성법 보다도 훨씬 효율적으로 입체선택성을 가진 헤링토놀라이드의 합성을 가능하게 할 것이다.

두번째 연구에서는 다양한 생리활성을 가진 2,3-이치환된 인돌의 효율적인 합성방법을 소개하고자 한다. 이전에 많이 사용된 인돌 합성법들은 강한 산성 조건에서의 반응으로 위험성이 존재하고, 비대칭 케톤 등이 반응에 참여할 경우 위치이성질체 혼합물이 형성되어 원하는 화합물을 선택적으로 얻지 못한다는 단점이 있다. 그러나 본 연구에서는 기존의 인돌 합성법들 보다 훨씬 온화한 조건에서 짧은 시간 안에 효율적으로 위치이성체를 갖는 2,3-이치환된 인돌의 합성을 두 단계 반응을 이용하여 제시하였다. 첫 번째 반응으로는 o-아이오도아닐린에 탄소-탄소 결합 반응을 이용하여 o-알케닐아닐린 화합물을 합성하는 반응이다. 이 반응으로부터 얻어진 o-알케닐아닐린 화합물은 트렌스-와 시스-아이소머로 존재하며, 원하는 트렌스-아이소머를 선택적으로 얻는 방법 또한 제시하였다. 두 번째 반응으로는 hypervalent iodine 시약인 PIFA를 이용한 아미노 고리화 반응이다. 아미노 고리화 반응은 나이트렌 중간체를 거쳐 반응이 진행되기 때문에 보호기를 갖지 않는 인돌을 효율적으로 합성할 수 있으며, 빠른 시간 안에 반응이 완료 되어 치환기들의 이동 현상 없이 위치 선택적으로 반응이 진행된다. 본 연구에서 제안한 방법은 향후 생리활성이 뛰어난 인돌 화합물은 물론이고 새로운 2,3-이치환된 인돌 화합물의 합성에도 매우 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.