Neuron-Specific Gene 2 (NSG2) knockout relieved colitis and colitis-associated cancer in mice

Abstract

Inflammatory bowel disease (IBD), characterized by chronic intestinal inflammation, remains challenging to treat. It is the result of abnormal immune responses to host gut microbes.[1] Recently abnormalities of the nervous system, communicating with the immune system and gut microbiota, have been associated with IBD.[2,3] Neuron-specific gene 2 (Nsg-2) encodes alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptor regulating excitatory neuron, which might be associated with colitis.[4] However, the role of Nsg-2 in colitis has yet to be well known. Using a murine colitis model, we studied its role and underlying mechanism in intestinal inflammation. Abscence of Nsg-2 attenuated Dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis and colonic CD4+ T lymphocyte infiltration. Nevertheless, amelioration of colitis in Nsg-2 deficient mice did not disappear after cohousing with wild-type mice. The role of Nsg-2 in colitis-associated colon cancer induced by Azoxymethane (AOM) and DSS was also evaluated. Suppresion of Nsg-2 decreased the number and size of tumors, phosphatidylinositol-3 kinase-related kinases (pIKK) and β-catenin signaling compared to wild-type. However, there is no difference in immune cells in colon tissues between Nsg-2 KO mice and wild-type mice. Nsg-2 gene expression was also increased more in the colon tissue of UC patients than in healthy control subjects. Thus Nsg-2 can be a mediator in intestinal acute and chronic inflammation, bridging between the immune systems and nervous systems. It is a potential novel therapeutic target for IBD.

만성 장관내 염증을 특징으로 하는 염증성 장질환은 새로운 약제의 개발에도 불구하고 여전히 치료에 어려움이 있다. 염증성 장질환은 장내 미생물에 대한 이상 면역반응의 결과로 생각되는데, 최근 이들과 상호작용하는 신경계의 이상이 염증성 장질환과 관련 있다고 알려져 있다. Nsg-2는 장염과 관련성이 알려진 AMPA 수용체와 결합하는 단백질을 암호화하는 유전자로 알려져 있다. 하지만 Nsg-2의 장염에서 역할은 여전히 잘 알려져 있지 않다. 이에 본연구에서는 다양한 장염 생쥐 모델을 이용하여 Nsg-2의 장염에서 역할을 살펴보았다 먼저 Nsg-2 유전자 발현을 억제하였을 때 DSS에 의한 장염은 호전되었고 CD4+ T 세포의 장관 내 침윤도 감소하였다. Cohousing에 의해 이러한 효과는 사라지지 않았다. 만성 장관내 염증에 의한 대장암의 발생 또한 Nsg-2 유전자 발현 억제시 감소하였고 pIKK 및 beta-catenin과 같은 암 신호전달체계 또한 감소하였다. 다만, 장관내 면역세포는 양 군에서 큰 차이가 없었다. 또한 건강인의 정상 조직과 비교하여 궤양성 대장염 환자의 염증 조직에서 Nsg-2의 발현이 증가하는 것을 확인하였다. 이를 통해 Nsg-2 가 장관내 염증에서 중요한 역할을 함을 알 수 있고, 염증성 장질환의 새로운 치료 표적이 될 수 있을 것으로 생각한다.