심혈관계 대사질환 위험에 대한 에스트로겐 관련 약물의 역할: 에스트로겐과 항 에스트로겐

Abstract

연구 배경: 에스트로겐은 심혈관계, 혈당조절 및 에너지 대사에 관여함으로써, 심혈관계 대사질환(cardiometabolic diseases) 발생 위험에 대해 보호 역할을 한다고 알려져 있다. 에스트로겐 관련 약물인 폐경 후 호르몬 치료(menopausal hormone therapy; 에스트로겐)와 유방암 호르몬 치료(endocrine therapy; 항 에스트로겐)는 체내 에스트로겐 수치를 조절하는 역할을 한다. 폐경 후 호르몬 치료는 현재 치료 시작을 위한 가이드라인에 따라 적절한 대상자에게 사용하였을 때, 심혈관계 대사질환 위험에 대한 우려없이 폐경 후 증상 완화의 효과를 얻을 수 있다고 보고되었다. 반면에 유방암 호르몬 치료는 부작용으로 심혈관계 대사질환 위험이 증가할 수 있지만, 암의 예후 효과가 크기 때문에 치료 여부를 선택하는 대신 일반 인구집단 수준에서의 생활습관 요인 중재를 권고하고 있다. 본 연구에서는 가설적 접근을 통해 국내 폐경 후 여성과 유방암 환자에서 에스트로겐의 심혈관계 대사질환 위험에 대한 역할을 각각 평가하고, 유방암 환자의 심혈관계 대사질환 위험 감소를 위한 중재 가능한 요인으로써 체중 조절의 역할을 평가하고자 하였다. 에스트로겐의 심혈관계 보호 효과(cardio-protective effect)에 대한 가설을 평가하기 위해 1) 일반 인구집단으로써 국내 폐경 후 여성에서 현재 가이드라인에 따라 적절하게 폐경 후 호르몬 치료를 받았을 때, 심혈관계 대사질환 위험이 증가하는지 확인하고, 2) 국내 유방암 환자군 에서 항 에스트로겐으로써 호르몬 치료가 심혈관계 대사질환 위험 증가와 연관성이 있는지 평가하였다. 또한 3) 유방암 환자의 심혈관계 대사질환 위험 감소를 위한 중재 요인으로써 체중 조절의 효과를 평가하였다.

연구 방법: 모든 연구는 국민건강보험공단(National Health Insurance Service, NHIS)의 맞춤형 자료를 구축하여 수행하였다. 첫 번째 연구는 2002년부터 2016년까지의 NHIS 자료를 활용하였다. 2006년에서 2009년에 폐경을 보고한 여성 중 가이드라인에 따라 폐경 기간(years since menopause)과 기저질환 등을 고려하여 58,060명의 폐경 후 여성을 분석에 포함하였다. 폐경 후 호르몬 치료 여부에 따라 8,013명(13.8%)의 치료군과 50,047명(86.2%)의 비치료군으로 구분하였다. 약물역학연구(pharmacoepidemiological study)에서 발생할 수 있는 시간 비뚤림(time-related bias)을 교정하기 위해 시간의존 콕스 회귀 모델(time-dependent Cox regression model)을 활용하여 심혈관계 질환(cardiovascular diseases) 및 제 2형 당뇨병(type 2 diabetes) 발생 위험을 평가하였으며, 누적 사용 기간(cumulative duration) 및 약제 종류(regimen type)에 따른 하위그룹분석(subgroup analysis)을 수행하였다. 두 번째 연구는 2002년부터 2017년까지의 NHIS 자료를 활용하였다. 대부분 60세 이상의 유방암 환자를 대상으로 수행된 이전 연구의 한계를 극복하기 위해 2006년에서 2016년 신규 유방암 진단을 받은 20세 이상의 여성 133,171명을 포함하였다. 유방암 호르몬 치료 여부에 따라 36,699명(27.6%)의 비치료군, 61,195명(46.0%)의 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(selective estrogen receptors modulators, SERMs) 치료군, 24,633명(18.5%)의 아로마타제 억제제(aromatase inhibitors, AIs) 치료군, 10,644(8.0%)의 복합 치료군(both users)으로 구분하였다. 시간의존 콕스 회귀 모델을 활용하여 심혈관계 질환 및 제 2형 당뇨병 발생 위험을 평가하였으며, 진단 시 나이, 폐경 상태 등에 따른 다양한 하위그룹분석과 성향점수매칭(propensity score matching) 등의 민감도 분석(sensitivity analysis)을 수행하였다. 세 번째 연구는 2002년부터 2020년까지의 NHIS 자료를 활용하였다. 2006년에서 2009년 신규 유방암 진단을 받은 20세 이상 여성 중 진단 시 체중과 진단 후 5년 시점의 체중 정보가 있는 11,729명을 분석에 포함하였다. 체중 변화는 체중 변화율(percent of weight change, %), 연간 체중 변화(annual weight change, kg/year), 비만도 변화(change in body mass index, BMI)로 정의하여 각각 비교하였고, 콕스 회귀 모델(Cox regression model)을 활용하여 체중 변화와 심혈관계 질환 발생 위험을 평가하였다. 하위그룹분석으로 진단 시 나이와 체질량지수(BMI), 유방암 호르몬 치료를 포함한 다른 암 치료 여부에 따른 결과를 비교하였다.

연구 결과: 첫 번째 연구 결과, 가이드라인 기준에 따라 선별한 여성의 평균 폐경 기간은 2.2년이었으며, 비교적 최근 폐경한 여성을 연구에 포함하였다. 1년의 잠복 기간(latency period)을 고려한 시간의존 콕스 회귀 모델에서 폐경 후 호르몬 치료는 심혈관계 질환 및 제 2형 당뇨병 위험 증가와 유의한 연관성이 없었다. 누적 사용 기간과 약제 종류에 따른 분석 결과에서도 연관성은 달라지지 않았다. 잠복 기간을 다르게 고려한 민감도 분석에서도 비슷한 결과를 확인하였다. 두 번째 연구 결과, 비치료군과 비교하여 SERMs, AIs, 복합 치료군은 심혈관계 질환과 제 2형 당뇨병 위험 증가와 유의한 연관성이 있었다. 진단 시 나이가 젊을수록(<55세 또는 <60세), 폐경 전 환자일수록, AIs는 심혈관계 질환 위험 증가와 연관이 있었다. 또한 SERMs은 뇌졸중(stroke)과 혈전색전증(thrombotic events) 위험 증가와 연관이 있었으며, AIs는 관상동맥 심장질환(coronary heart disease) 위험 증가와 연관이 있었다. 성향점수매칭 결과에서 SERMs과 혈전색전증 및 제 2형 당뇨병 위험의 일관된 연관성을 확인하였다. 세 번째 연구 결과, 유방암 진단 5년 후 10% 이상 체중 감소는 뇌졸중 위험 증가와 연관성이 있었다. 하위그룹분석 결과로부터 진단 시 나이가 60세 이상인 환자 그룹 또는 진단 시 BMI가 23 kg/m2 이상인 고령의 환자 그룹에서 체중 감소와 뇌졸중 위험 증가의 연관성을 확인하였다. 반면 유방암 호르몬 치료를 포함한 다른 암 치료를 받은 그룹에서는 체중 변화와 심혈관계 질환 위험은 유의한 연관성이 없었다.

결론: 본 연구는 에스트로겐의 심혈관계 대사질환에 대한 역할을 평가하기 위해 폐경 후 호르몬 치료와 유방암 호르몬 치료에 의한 심혈관계 대사질환 위험을 각각 다른 인구 집단에서 평가하였다. 폐경 후 호르몬 치료에 대한 연구에서 에스트로겐에 의한 심혈관계 보호 효과는 확인하지 못하였지만, 심혈관계 대사질환 위험 증가와 관련이 없음을 확인함으로써 국내 폐경 후 여성에서도 현재 가이드라인 적용의 중요성을 강조하고, 실제 임상 환경(clinical practice)에서 환자의 특성에 따른 개별화된 접근의 필요성을 시사하였다. 유방암 호르몬 치료에 대한 연구에서 항 에스트로겐에 의한 심혈관계 대사질환 위험 증가를 확인함으로써 에스트로겐 가설 일부를 지지하였다. 또한 다양한 연령을 포함하여 나이 든 환자뿐만 아니라 젊거나 폐경 전의 유방암 환자에서도 모니터링이 필요하다는 것을 제안하였다. 전체 유방암 생존자에서 진단 5년 후 체중 증가보다 체중 감소가 심혈관계 질환 위험과 관련이 있음을 확인함으로써 진단 시 60세 이상의 고령 환자 또는 과체중/비만 환자에서 진단 후 체중이 감소하지 않도록 영양 상태 유지와 근육량 증가가 필요하다는 것을 제안하였다. 체내 에스트로겐 수치 조절에 관여하는 두 약물과 심혈관계 대사질환 위험에 대한 본 연구의 결과는 에스트로겐의 역할을 통합적으로 이해하는데 도움이 될 수 있을 것이다. 그러나 유방암 생존자에서 체중 조절의 심혈관계 대사질환 위험 중재 효과를 제안하기 위해서는 더 많은 연구가 필요할 것이며, 유방암 생존자에서 심혈관계 대사질환 위험 감소를 위한 실질적인 방안 마련의 필요성을 시사한다.

Background: Estrogen has cardio-protective effects on the risk of cardio-metabolic diseases by involving the cardiovascular system, glucose homeostasis, and energy metabolism. As estrogen-related drugs, menopausal hormone therapy(MHT) and endocrine therapy(ET) are related to the regulation of endogenous estrogen levels. MHT is recommended to use for the appropriate subjects following the current guideline. Although breast cancer patients have higher risks of cardio-metabolic diseases than the general population, the current recommendation of the USA for breast cancer survivors requires modifying the lifestyle factors based on the general population recommendations. According to the hypothesis of the cardio-protective effect by estrogen, first, we assessed the risk of cardio-metabolic diseases by the MHT in the postmenopausal women who followed the current guideline for decision making. Second, we assessed the risk of cardio-metabolic diseases by endocrine therapy in breast cancer survivors. Finally, we assessed the roles of weight control to reduce cardiovascular diseases in breast cancer survivors.

Methods: All studies were conducted using the customized database from the National Health Insurance Service(NHIS). In the first study, we used the NHIS database from 2002 to 2016, and included a total of 58,060 postmenopausal women between 2006 and 2009 in consideration of years since menopause and underlying diseases from the current guideline for MHT. The subjects were categorized as users(n=8,013, 13.8%) and non-users(n=50,047, 86.2%). In consideration of the time-related bias from the pharmaco-epidemiological studies, the time-dependent Cox regression model was used to estimate the association of MHT and cardiovascular diseases and type 2 diabetes. The subgroup analyses by cumulative duration and regimen type were also conducted. In the second study, we used the NHIS database between 2002 and 2017, and included a total of 133,171 breast cancer patients over 20 years old between 2006 and 2016 in consideration of various age groups. The subjects were divided into non-users(n=36,699, 27.6%), selective estrogen receptors modulators(SERMs, n=61,195, 46.0%), aromatase inhibitors(AIs, n=24,633, 18.5%), and both users (n=10,644, 8.0%). The association of ET and cardiovascular diseases and type 2 diabetes was assessed by using the time-dependent Cox regression model. The subgroup analyses by age at diagnosis, and menopausal status and various sensitivity analyses such as propensity score matching were conducted to assess the robustness of our findings. In the final study, we used the NHIS database between 2002 and 2020, and included a total of 11,729 breast cancer patients over 20 years between 2006 and 2009 who had information on baseline weight at diagnosis and follow-up weight at 5 years after diagnosis. The weight change was defined as percent weight change(%), annual weight change(kg/year), and change in body mass index(BMI) to compare the results by the definition. The Cox regression model was used to assess weight change and cardiovascular diseases. The subgroup analyses by age at diagnosis, BMI at baseline, and cancer treatment including ET were performed.

Results: In the first study, the mean of years since menopause of postmenopausal women was 2.2 years. In consideration of the 1-year latency period, the MHT was not associated with increased risks of cardiovascular diseases and type 2 diabetes. The results by cumulative duration and regimen types were not different. In addition, the sensitivity analyses in consideration of different latency times showed similar results. In the second study, compared to non-users, SERMs, AIs, and both users were significantly associated with increased risks of cardiovascular diseases and type 2 diabetes. The risks were higher in younger(<55 or <60 years old) or pre-menopausal patients, especially in AIs users compared to non-users. In addition, the SERMs were associated with increased risks of stroke and thrombotic events, while the AIs were associated with an increased risk of coronary heart disease. The results of propensity score matching identified consistent associations of SERMs with thrombotic events and type 2 diabetes. In the final study, large weight loss(≥10%) was associated with an increased risk of stroke among breast cancer patients. In the subgroup analyses, consistent results were observed in older(≥60 years old) or overweight/obese breast cancer patients. However, ET and other cancer treatment were not associated with risk of the cardiovascular diseases.

Conclusion: This study evaluated the risk of cardio-metabolic diseases by MHT and ET in two different study populations to understand the role of estrogen on cardio-protective effects in the Korean population. Although MHT did not show the preventive effect of cardio-metabolic diseases, our results emphasized the importance of the current guideline and could imply the necessity of individualized decision-making for MHT based on the characteristics of patients. However, we identified the cardio-toxicity effect by anti-estrogen among breast cancer patients who were treated with ET. It could partially support the hypothesis of estrogen's roles in cardio-metabolic diseases. In addition, our findings could suggest monitoring cancer comorbidities in both younger and older patients. Moreover, it is recommended to maintain muscle mass and energy balance in breast cancer survivors who are older and obese at diagnosis. The current study could be helpful to understand estrogen roles in cardio-metabolic diseases comprehensively. However, further studies are required to suggest the modification effect of weight control in breast cancer patients.