Non-HLA Autoantibodies Supplement Donor Specific Antibodies in Predicting Graft Survival after Heart Transplantation

Abstract

Introduction Pre-sensitization has been known to be a risk factor associated with poor outcomes after heart transplantation (HTx). With increasing prevalence of advanced heart failure (HF), waiting time for HTx has also increased, raising the risk of pre-sensitization. In addition to presence of donor-specific human leukocyte antigen (HLA) antibodies (DSA), non-HLA antibodies have been also reported to have associations with adverse outcomes in HTx. The current study aimed to evaluate the combined effect of DSA and non-HLA antibodies on graft outcome in Korean patients undergoing HTx.

Methods Data of patients undergoing HTx from January 2014 to December 2016 in 4 nationwide large transplant centers in Korea were prospectively collected. All analyses were performed using data from the Korean Organ Transplantation Registry (KOTRY), an organization established in 2014 to collect data on allograft transplant patients from participating centers. Presence of non-HLA antibodies were analyzed in a subset of patients who consented to donate serum samples. Association of pre-sensitization, DSA, and non-HLA antibody status and early (≤ 1 year) and late (> 1 year) graft failure were assessed.

Results A total of 290 patients were enrolled in the KOTRY HTx database. Among 288 patients with available panel reactive antibody (PRA) results, 104 (36.1%) had a screening value of 10% or more, and were defined as being pre-sensitized. Risk factors associated with pre-sensitization were female sex (adjusted HR 3.73, 95% CI 2.17-6.42, p<0.001) and previous HTx (HR 7.36, 95% CI 1.75-30.96, p=0.006), while diabetes mellitus had a protective effect (HR 0.44, 95% CI 0.22-0.88, p=0.020). There were no significant difference in outcomes of 1-year graft failure (HR 1.87, 95% CI 0.93-3.78, p=0.118) and all-cause mortality (HR 1.76, 95% CI 0.84-3.69, p=0.197) according to pre-sensitization. There was also no significant association with pre-sensitization and biopsy confirmed acute cellular rejections (log-rank p=0.700). Patients with DSA+ had a significantly increased risk of 1-year graft failure, with most of the difference occurring in the first month following transplantation. Analysis on late graft failure according to pre-sensitization and DSA status showed similar results with early outcomes (HR 1.42, 95% CI 0.65-3.10, p=0.378 for pre-sensitization, HR 2.47, 95% CI 1.16-5.27, p=0.019 for DSA+). Pre-transplant non-HLA antibodies were assessed in 192 patients. In cox regression analysis, anti-vimentin antibody (AVA) (HR 2.73, 95% CI 1.21-6.16, p=0.016) and anti-collagen II antibody (ACA) (HR 2.76, 95% CI 1.12-6.81, p=0.027) were significantly associated with outcomes. AVA was present in 98 (51.0%) patients and was more prevalent in males (p=0.042). Pre-transplant AVA+ was an independent predictor of 1-year graft failure (log-rank p<0.001), but not for long-term graft failure (log-rank p=0.120). However, AVA+ stratified 1-year graft outcomes in patients with DSA+, with AVA+ increasing the risk of graft failure compared to AVA- (log-rank p = 0.002). Use of AVA also increased the prediction model for 1-year graft survival in addition to traditional risk factors (IDI=11%, p=0.002, NRI=23%, p=0.047). Pre-transplant ACA was an independent predictor for both early (log-rank p=0.009) and late (log-rank p<0.001) graft failure. Compared to those with AVA-/ACA-, AVA+/ACA+ patients had significantly poor graft survival both in the early and long-term periods (all log-rank p<0.001).

Conclusion Analysis of Korean patients undergoing HTx showed that pre-sensitization was not associated with a significant increase in risk of graft failure and death at 1 year. However, using the non-HLA antibody AVA stratified early outcomes in patients also having DSA, and ACA was associated with both early and late graft outcomes after HTx. Pre-transplant assessment of non-HLA antibodies could help predict outcomes and tailor graft allocation and post-HTx immunotherapy in specific patients.

서론 이식 전 감작(pre-sensitization)은 장기 이식 후 불량한 예후와 연관된 것으로 잘 알려진 위험 요소이다. 중증 심부전 환자 유병률이 증가하며 심장이식 대기시간도 증가하였고, 감작 위험 역시 높아졌다. 인간 백혈구 항원(HLA)에 대한 항체가 심장이식의 예후와 밀접한 연관이 있다는 것은 잘 알려진 사실이며, 최근에는 비HLA 항체의 중요도에 대한 연구도 보고된 바 있다. 본 연구를 통하여 한국인 심장이식 환자에서 HLA 항체인 공여자 특이 항체(DSA)와 비HLA 항체가 환자 예후에 미치는 복합적인 영향을 평가해보고자 한다.

방법 국내 4개 이식센터에서 2014년 1월부터 2016년 12월까지 중증 심부전으로 심장이식을 시행한 성인 환자의 정보를 전향적으로 수집하였다. 모든 분석은 2014년 설립된 한국장기이식연구단(KOTRY)의 데이터를 사용하여 수행되었다. 전체 대상자 중 혈청 공여에 동의한 환자를 대상으로 비HLA 항체의 존재를 실험실 분석하고, 감작 및 공여자 특이 HLA항체, 비HLA 항체와 이식 후 1년 시점 및 장기 이식실패와 관계를 분석하였다.

결과 총 290명의 환자가 KOTRY에 등록되었다. 항체선별검사(PRA) 정보가 있는 288명의 환자 중 104명(36.1%)이 PRA 선별값이 10% 이상으로, 이식 전 감작으로 정의되었다. 감작 관련 위험인자는 여성(HR 3.73, 95% CI 2.17-6.42, p<0.001)과 재이식(HR 7.36, 95% CI 1.75-30.96, p=0.006)이었으며, 당뇨병이 있는 환자는 감작의 위험이 적은 것으로 나타났다(HR 0.44, 95% CI 0.22-0.88, p=0.020). 이식 전 감작은 이식 후 1년 시점 이식실패(HR 1.87, 95% CI 0.93-3.78, p=0.118)나 모든 원인에 의한 사망(HR 1.76, 95% CI 0.84-3.69, p=0.118)과 유의미한 연관성을 보이지 않았다. 이식 전 감작은 이식 후 급성 세포성 거부반응과도 유의미한 연관성이 없었다(log-rank p=0.700). 공여자 특이 항체(DSA)를 가진 환자의 경우 이식실패 위험이 유의하게 증가했으며, 대부분의 차이는 이식 후 1개월 이내에 발생하였다. 이식 전 감작 및 DSA+와 장기 이식실패 예후도 1년 시점 분석과 비슷한 결과가 관찰되었다(이식 전 감작 HR 1.42, 95% CI 0.65-3.10, p=0.378; DSA+ HR 2.47, 95% CI 1.16-5.27, p=0.019). 192명의 환자에서 실험실적 혈청분석을 통하여 비HLA 항체 유무를 조사하였다. 39개의 비HLA 항체 중 항비멘틴 항체(AVA) (HR 2.73, 95% CI 1.21-6.16, p=0.016)와 항 collagen II 항체 (ACA) (HR 2.76, 95% CI 1.12-6.81, p=0.027)가 1년 시점 이식실패와 연관성이 있었다. AVA는 98명(51.0%)의 환자에게서 확인되었으며, 남성에서 빈도가 더 높았다 (p=0.042). 이식 전 AVA의 존재는 1년 이식생존의 독립적인 예측 변수였으나(log-rank p<0.001), 장기 이식편 예후와는 연관성이 없었다(log-rank p=0.120). 다만 DSA+ 환자에서 AVA의 존재는 이식실패의 위험을 추가적으로 높이는 것으로 나타났다(log-rank p = 0.002). 또한 AVA 항체 역가의 상승은 전통적인 위험인자 외에 1년 이식 생존에 대한 예측 모델을 증가시켰다(IDI=11%, p=0.002, NRI=23%, p=0.047). 이식 전 ACA 항체는 1년 이내(log-rank p=0.009) 및 장기(log-rank p<0.001) 이식실패와 연관성을 보였다. AVA-/ACA- 환자들과 비교하여, AVA+/ACA+ 환자들은 1년 이내, 그리고 장기적인 시점에서 이식실패 위험이 높은 것으로 밝혀졌다(log-rank p<0.001).

결론 심장이식을 받는 한국인 환자들을 분석한 결과, 이식 전 감작은 1년 시점 이식실패 및 사망 위험과 유의미한 연관성이 없었다. 그러나 비HLA 항체인 AVA를 활용할 경우 공여자 특이 항체가 존재하는 환자에서 추가로 예후를 분별할 수 있었으며, ACA는 1년 이내 및 장기 이식실패와 연관성이 밝혀졌다. 이식 전 공여자 특이항체와 함께 비HLA 항체 평가를 시행할 경우, 심장이식의 예후를 예측하고, 특정 환자의 면역요법을 조정하는 데 영향을 끼쳐 개인맞춤의학 실현에 도움이 될 것이다.