Systematic Analysis of Genetic Etiology in Pediatric Neurodevelopmental Disorders

Abstract

Neurodevelopmental disorders (NDDs) are caused by various alterations in gene function. Since a large number of genes are known to cause NDDs, a comprehensive understanding of genes and pathogenic variants is critical. However, a systematic understanding on the contribution of variants to Mendelian diseases is still insufficient. To overcome this limitation, whole exome sequencing (WES) analysis was conducted to characterize genetic variants of 1180 patients with neurological symptoms. The diagnostic yield for definitive pathogenic variant findings was 50.8%, after including increased diagnostic yield (5.9%) identified by the reanalysis. Among the diagnosed patients, 33.4% of them carried inherited variants. Gene ontology (GO) analysis revealed that autosomal recessive-inherited genes were characterized by metabolic process, muscle organization and metal ion homeostasis pathways. The majority of autosomal recessive genes had the probability of being loss-of-function intolerant(pLI) of 0 and functional prediction scores for recessive variants tend to be lower than dominantly inherited variants. Transcriptome and interactome profiling revealed differences in the tissue-specific expression and protein-protein interaction by different inheritance patterns. Furthermore, the rate of carriers for recessive variants was predicted using gnomAD and Korean Variant Archive (KOVA) databases. The results show that genes responsible for NDDs harbor different molecular mechanisms and expression patterns by inheritance patterns, which may be associated with disease manifestation. Also, calculated frequency rate for recessive variants can be utilized to pre-screen rare severe neurodevelopmental disorder carriers.

신경발달질환은 뇌발달 과정의 주요 유전자 기능의 다양한 변형으로 인해 유발된다. 수많은 유전자들이 신경발달질환을 일으키는 원인으로 작용하기 때문에 유전자와 발병변이에 대한 포괄적인 이해가 굉장히 중요하다. 그러나 어떻게 변이가 멘델성 유전질환에 기여하는지에 대한 체계적인 이해는 여전히 부족하다. 이에 본 연구에서는 신경학적 증상을 가지는 환자들의 유전적 변이를 밝히기 위해 전장 엑솜 염기서열 분석을 수행하였다. 확실한 발병변이를 가지는 환자들의 진단율은 50.8% 였으며, 이는 재분석 과정을 거친 후 확인된 추가진단율 5.9% 를 포함한 수치이다. 진단된 환자들 중 33.4% 는 물려받은 유전변이를 가지고 있었다. 유전자 온톨로지 분석에서 상염색체 열성유전자는 대사과정, 근육구성, 금속이온 항상성 패스웨이 등의 특징을 나타내고 있었다. 대부분의 상염색체 열성유전자는 pLI 가 0 이었고 열성변이의 기능예측스코어는 우성유전변이들보다 낮은 편이었다. 전사체와 상호작용체의 프로파일링은 유전양상에 따른 조직 특이적 발현과 단백질 간의 상호작용의 차이를 밝혔다. 게다가, gnomAD 와 KOVA 데이터베이스를 이용하여 열성유전변이를 가지는 보인자의 비율을 예측하였다. 그 결과 신경발달질환의 원일이 되는 유전자가 유전양상에 따라 다른 분자메커니즘과 발현패턴을 가지고 있다는 것을 보여준다. 또한 신경발달질환 보인자들을 미리 스크리닝 하는데 열성변이들의 계산된 빈도율을 활용할 수 있다. 이 연구는 분자생물학적 경로, 조직특이적 발현양상, 단백질간 상호작용등의 종합적인 관점에서의 신경발달질환과 표현형간의 관계를 이해하는데 목표를 두었다.