The functional role of succinate dehydrogenase in regulatory T cells

Abstract

There is growing interest in the biology of regulatory T (Treg) cells because they are key regulators of peripheral tolerance and response to various immunotherapies. In the quest for a better understanding of the biology of Treg cells, the distinct metabolic programming of Treg cells has been widely studied, but there are still major unknowns in terms of their clinical impact and the application of modulating the metabolism of Treg cells in a tumor microenvironment (TME). Succinate dehydrogenase (SDH) is one of the key molecules involved in mitochondrial metabolism, which involves in both the tricarboxylic acid cycle (TCA) cycle and electron transfer chain (ETC). In this study, I disrupted mitochondrial metabolism by deletion of SDHA, a subunit of SDH, and evaluated its role in Treg cell homeostasis and suppressive functions. I showed that deletion of SDHA in Treg cells resulted in impaired suppressive activity and triggered scurfy phenotypes. SDHA-deficient Treg cells showed proinflammatory cytokine secretion and diminished the transcriptional factor forkhead box P3 (FOXP3) expression. I found that this phenotype was partly due to increased glycolysis. In the mouse model employed, tumor development or growth was dampened by increased anti-tumor immunity. Similar to the SDHA-deficient Treg cells, a FOXP3low Treg cell subpopulation was identified, and they showed increased proinflammatory cytokine secretion in human tumor tissues. A high ratio of FOXP3low cells/FOXP3+ cells in the TME was related to better overall survival in colon adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma being treated with conventional therapies. This tendency was also observed in lung squamous cell carcinoma patients undergoing PD-1/PD-L1 blockade therapy. In conclusion, SDHA is crucial for Treg cell maintenance and suppressive capacity, and evaluating the subpopulation of Treg cells is important for forecasting the survival of tumor patients.

조절 T 세포는 말초 면역 조절 및 다양한 면역치료의 중요 조절인자로 여겨지기에, 이 세포에 대한 관심이 늘고 있다. 이 세포의 생리에 대한 연구 중, 조절 T 세포 고유의 대사 프로그램이 다양하게 연구되었으나, 아직까지도 대사 프로그램 조절에 따른 임상적 의미 및 암 조직에서의 치료표적으로써의 활용에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 숙신산 탈수소효소는 미토콘드리아 대사의 주요 인자 중 하나로, 시트르산 회로와 전자전달계 둘 다에 관여하고 있다. 이번 연구에서 우리는 숙신산 탈수소효소의 아형인 숙신산 탈수소효소A를 조절 T 세포에서 결핍시킴으로써, 이 효소가 조절 T 세포의 항상성 및 면역 억제 기능에 미치는 영향을 연구하였다. 아형인 숙신산 탈수소효소A가 조절 T 세포에서 결핍되면 면역 억제 기능이 저하되고, 전신 자가면역 질환이 야기되었다. 아형인 숙신산 탈수소효소A 결핍 조절 T 세포는 염증성 싸이토카인의 분비가 증가되고, FOXP3 발현이 저하된다. 이러한 변화는 부분적으로 상대적으로 증가한 해당작용에서 기인한 것으로 확인되었다. 이 마우스 모델에서 종양의 발생 및 성장은 대조군에 비해 현저히 저하되었다. 마우스 모델의 숙신산 탈수소효소A 결핍 조절 T 세포와 유사하게, 인간 종양 조직 내 FOXP3 저발현 조절 T 세포는 FOXP3 고발현 조절 T 세포보다 상대적으로 염증성 사이토카인의 분비가 증가되어 있었다. 따라서 FOXP3 저발현 조절 T 세포/ 조절 T 세포 비율이 높은 경우 환자의 예후가 좋음을 고식적 치료를 받은 폐 편평세포암 및 결장암에서 확인하였다. 이러한 경향은 PD-1/PD-L1 면역치료를 받은 환자군에서도 확인되었다. 결론적으로 숙신산 탈수소효소는 조절 T 세포의 유지 및 면역 억제 기능에 중요하며, 종양 조직에서 FOXP3 발현에 따른 조절 T 세포의 아형을 평가하는 것을 환자의 예후를 예측하는데 중요하다.