홍역의 집단면역도 재평가와 백신 실패 원인 규명

Abstract

서론: 홍역은 홍역바이러스(Measles virus)에 의해 발생하는 열성 발진성 질환이다. 홍역바이러스는 전염성이 매우 강하여 기초감염재생산지수(Basic reproduction number, R_0)가 12에서 18 사이로 알려져 있다. 국내 홍역 백신 도입 이후 홍역 발생률은 점진적으로 감소하였고, 2001년 홍역 백신 2회 접종률 95% 이상을 기본목표로 하는 "홍역 퇴치 5개년 계획을 세워, 2006년에는 세계보건기구의 홍역퇴치기준을 만족시켰다. 그러나 높은 접종완료율에도 불구하고 2018/2019년에 20–30대의 성인을 중심으로 홍역이 전국적으로 유행했다. 해당 연령대는 2014년 국가 면역도 조사에서 홍역에 대한 항체가가 감소해 있었다. 하지만 왜 이런 현상이 발생하는지에 대한 연구는 부족하다. 따라서 이 연구에서는, 홍역에 대한 국내 인구면역도를 다시 평가하고, 홍역에 대한 항체가 없는 의료종사자들에게 홍역 백신을 접종한 후 면역반응을 평가하여 1차 혹은 2차 백신 실패를 감별하고자 했다.

방법: 홍역에 대한 인구면역도를 계산할 때 연령별 인구수를 반영한 연령표준화 인구면역도와, 연령간 서로 다른 접촉빈도를 고려한 접촉보정 인구면역도(Contact-adjusted population immunity)를 구했다. 연령별 홍역 항체양성률은 2014년 질병관리본부에서 발표한 자료를 활용했다. 연령간 접촉빈도는 2011년 일본에서 발표한 자료를 이용했다. 홍역 백신에 대한 면역반응 평가를 위하여, 2019년 1월부터 2019년 10월까지 국립암센터와 상계백병원에 재직 중인 의료종사자 및 신규입사자에게 홍역 항체 유무를 조사했다. 원내 홍역 항체 검사는 화학발광 면역측정법(Chemiluminescence immunoassay, CLIA)을 이용했다. 조사 결과 홍역 항체가 음성인 대상자에게 홍역 백신(MMR II®, Merck)을 접종하고 접종 전과 접종 4주 후에 채취한 혈액으로 체액성 면역반응을 평가했다. 일차 평가 변수는 홍역 백신 접종 후 Enzygnost® 효소면역측정법으로 확인한 면역글로불린 G와 M 항체 역가로 정했다. 이차 평가 변수는 백신 접종 후 생성된 면역글로불린 G의 항원항체 결합력(Avidity)으로 정했다.

결과: 2014년 국가 면역도 조사를 바탕으로 구한 연령표준화 인구면역도는 92%였다. 면역도 조사 결과와 연령간 접촉빈도를 고려한 접촉보정 인구면역도(Contact-adjusted population immunity)는 86%였다. 홍역의 기초감염재생산지수(R_0)를 12에서 18 사이로 생각한다면, 86%의 인구면역도에서 실질감염재생산지수(R)는 1.7에서 2.5 사이로 계산할 수 있다. 연구 기간 동안 국립암센터에서 69명, 상계백병원에서 39명의 홍역 항체가 음성인 연구대상자를 모집했다. 연구대상자의 연령대 비중은 20–30대가 가장 높게 나타났으며, 각각 국립암센터 92.7% (64/69명), 상계백병원 92.3% (36/39명)였다. Enzygnost® kit를 이용한 효소면역측정법 결과 화학발광 면역측정법에서 항체 음성으로 확인된 연구 대상자 108명(국립암센터 69명, 상계백병원 39명) 중 참음성으로 확인되는 수가 54명(국립암센터 32명[46%], 상계백병원 22명[56%])으로 감소했다. 나머지 54명은 항체양성군으로 정의했다. MMR 1회 접종 후 면역글로불린 G 기하 평균은 항체음성군과 항체양성군에서 유의한 차이가 관찰되지 않았고, 1회 접종 후 기하 평균 증가비율(Geometric mean fold rise, GMFR)은 항체음성군에서 통계적으로 유의미하게 높았다 (항체음성군 대 항체양성군, 기하 평균 증가비율 [표준편차]; 국립암센터 1.20 [0.613] 대 0.44 [0.311], P < 0.001; 상계백병원 0.713 [0.375] 대 0.392 [0.222], P = 0.003). 면역글로불린 M이 양성으로 확인된 증례는 한 건도 없었다. 홍역 백신 접종 후 생성된 면역글로불린 G에 대해 항원항체 결합력을 평가했고, 국립암센터와 상계백병원에서 각각 평균(표준편차) 83.51% (8.168), 87.80% (6.408)으로 모든 면역글로불린 G가 High Avidity를 나타냈다.

결론: 한국에서 1994년 이후 출생한 코호트에서 95% 이상의 높은 홍역 예방접종률에도 불구하고 홍역에 대한 인구면역(Contact-adjusted population immunity)은 2014년 기준 86%로, 홍역 유행을 억제하기 충분한 95%에 미치지 못하는 것으로 확인되었다. 본 연구에서 탐색한 원인으로는 홍역에 대한 2차 백신 실패(Waning immunity)가 가능성이 높은 것으로 확인되었다.

Background: Measles, caused by measles virus, is a systemic illness presenting with fever and skin rash. Measles is highly contagious, and its basic reproduction number (R_0) is often cited to be between 12 and 18. In Korea, the annual measles incidence had gradually decreased after the introduction of measles-containing vaccine. In 2001, the Korean government announced a Five Year Measles Elimination Program, which successfully eliminated measles in Korea by 2006. Despite the high vaccine coverage, there has been an increase in cases of measles among those aged 20 to 30, since December 2018. The seroprevalence data collected in 2014 indicated that there was an immunity gap in those identical age groups. However, there have been no reports confirming the reason of this phenomenon. In this study, we attempted to reconsider the population immunity against measles, and explore the immunologic responses after measles vaccination to seronegative healthcare workers.

Methods: To evaluate the population immunity against measles, we calculated both age-standardized population immunity level and contact-adjusted immunity level in Korea, using national seroprevalence data and an age-specific contact matrix. For age-specific seroprevalence data, we used data from a nation-wide measles seroprevalence study that was conducted by Korea Disease Control and Prevention Agency in 2014. We adopted the Japanese contact matrix by Ibuka Y et al. To evaluate the immune responses after measles vaccination, we enrolled study participants both in National Cancer Center (NCC) and Sanggye Paik (Paik) hospital from January to October 2019. We screened measles serology using a chemiluminescence immunoassay for all healthcare workers in two hospitals for the purpose of infection control. Seronegative individuals received measles (MMR II®, Merck) vaccination. We collected blood samples before and 4 weeks after vaccination from those who made consent to participation in research. The primary endpoint was the humoral immunogenicity measured by Enzygnost® enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The secondary endpoint was measles immunoglobulin G (IgG) avidity results.

Results: The age-standardized population immunity level ignoring social mixing patterns was 92%. The contact-adjusted immunity level estimated based on the 2014 seroprevalence data was 86%, corresponding to an effective reproduction number (R) of 1.7–2.5 if the basic reproduction number (R_0) is assumed to be in the typical range of 12–18. During the study period, we enrolled 69 and 39 participants in NCC and Paik hospital, respectively. Those aged 20 to 30 were taking the biggest composition of 92.7% (64/69 cases), and 92.3% (36/39 cases) in NCC and Paik hospital, respectively. When measured by Enzygnost® ELISA, only 54 participants turned out to be seronegative (NCC 32 cases [46%], Paik 22 cases [56%]). For the rest 54 participants, we regarded them as seropositive group. At 4 weeks post-vaccination, the IgG ELISA geometric mean titers were comparable in seronegative and seropositive groups. The geometric mean fold rises (GMFRs) were significantly higher in seronegative group than those of seropositive group (seronegative versus seropositive, GMFRs [standard deviation, SD]; NCC 1.20 [0.613] versus 0.44 [0.311], P < 0.001; Paik 0.713 [0.375] versus 0.392 [0.222], P = 0.003). None was positive for immunoglobulin M ELISA. After measles vaccination, all IgG showed high avidity (avidity assay [SD]; NCC 83.51% [8.168], Paik 87.80% [6.408]).

Conclusion: Despite the high vaccine coverage over 95% for birth cohort 1994 and thereafter, the assessed contact-adjusted immunity level against measles was 86%, which could not guarantee the herd immunity of 95%. In this study, we found the secondary immune responses after measles vaccination for those who were initially seronegative. Thus, the secondary vaccine failure of measles could have taken a role in recent Korean measles outbreak.