The role of midbrain dorsal periaqueductal gray astrocytes in mouse defensive and panic-related behaviors

Abstract

Upon exposure to threat, survival depends on defensive behaviors, yet maladaptive defensive behavior often results in panic-like behavior. Therefore, these behaviors must be optimized in order for animals to efficiently avoid danger and maximize the chance of survival. The midbrain dorsal periaqueductal gray (dPAG) which integrates information between forebrain areas and brainstem, controls defensive behaviors and is involved in panic-related disorders as reported from both humans and rodent studies. Various forms of defensive behaviors have been used as read-out for normal fear and maladaptive anxiety. However, the underlying substrates of the dysregulation of fear and defensive responses remains mostly unexplored. Also, prior studies mainly focused on investigating neuronal activity underlying defensive responses of mice. However, increasing number of evidences showed that not only neurons but also astrocytes regulate animal behaviors particularly fear and anxiety behaviors. To this end, the role of astrocyte in dPAG in expression and regulation of defensive behaviors is still unknown. Therefore, this study aimed to address whether dPAG astrocyte is engaged in modulating mouse defensive and panic-related behaviors and the possible mechanisms involved. Using in vivo calcium recording, it was demonstrated that dPAG astrocytes are activated against threatening situation triggering mouse defensive behaviors. Optogenetic activation and pharmacologic ablation of astrocytes provided evidence that dPAG astrocytes and the subsequent gliotransmitter ATP release are required for the manifestation of optimal defensive behavior, thus aberrant activation of dPAG astrocytes leads to maladaptive defensive behavior. Moreover, the study suggests that dPAG astrocyte is one of the underlying neurobiological substrates of fear responses and defensive dysregulation and might be an important cue in panic-related behaviors via a distinct calcium activity increase and ATP release.

위협적 상황에 노출될 때 정상적 방어 행동은 생존 확률을 높이지만, 부적응적 방어는 공황 행동을 초래하여 생존을 보장 받을 수 없게 된다. 그러므로 동물이 효율적으로 위험을 피하고 생존 가능성을 극대화 하기 위해서는 방어 행동의 최적화가 이루어 져야 한다. 동물과 임상 연구에 의하면 중뇌의 배측 수도관 주의 회색질영역은 전뇌와 뇌간 사이의 정보를 통합하고 방어 행동과 공황 관련 행동을 조절 하는 영역으로 알려져 있다. 정상적 공포 반응과 부적응적 불안상태는 다양한 형태의 방어적 행동을 통해 해석 할 수 있지만 그 와 관련된 메커니즘은 거의 연구 되어있지 않다. 또한 기존에 알려진 방어 행동에 관련된 생쥐 연구들은 대부분 신경세포의 활성에 만 초점이 맞춰져 있다. 그러나 최근 연구들에 의하면 신경세포 뿐 만 아니라 성상교세포 또한 동물의 공포와 불안 행동을 조절할 수 있다는 증거들이 많아지고 있다. 이러한 증거들로 미루어 볼 때 배측 수도관 주의 회색질 영역의 성상교세포가 방어 행동 조절에 관여할 수 있는 가능성은 충분하지만, 전혀 연구되지 않았다. 따라서 이 연구를 통해 배측 수도관 주의 회색질 영역 성상교세포의 방어 및 공황 관련 행동 조절 관여 여부와 관련된 메커니즘을 알아보고자 한다. 이 연구에서는 생쥐의 생체 내 칼슘 기록으로 방어적 행동을 유발 할 수 있는 위협적인 상황에 노출 되었을 때 배측 수도관 주의 회색질 영역 성상교세포가 활성화 되는 것을 밝혔다. 또한 성상교세포의 광유전학적 활성화 및 약리학적 비활성화를 통해 배측 수도관 주의 회색질 영역 성상교세포의 ATP 방출이 최적의 방어 행동에 중요하다는 것을 증명하였고, 배측 수도관 주의 회색질 영역 성상교세포의 비정상적 활성화가 부적응 방어 행동을 이끌어 낸다는 증거를 제시했다. 따라서 이 연구는 배측 수도관 주의 회색질 영역 성상교세포가 공포 반응과 방어 행동 조절 장애의 중요한 세포이며 칼슘 활성 증가와 ATP 방출이 공황 관련 행동의 중요한 요소가 될 수 있음을 시사한다.