Obesity mechanism after hypothalamic damage: Cohort analysis of neuroimaging, psychological, cognitive, and clinical phenotyping data

Abstract

Objective: The hypothalamus regulates energy homeostasis, and its damage results in severe obesity. I aimed to develop a novel method of hypothalamic volume measurement and investigate the multifaceted characteristics of hypothalamic obesity through two studies for craniopharyngioma patients cohort. Methods: (Study 1) I included 78 patients with adult-onset CP who underwent surgical resection. Postoperative HT volume was measured using T1- and T2-weighted magnetic resonance imaging (MRI) with a slice thickness of 3 mm, and corrected for temporal lobe volume. (Study 2) I performed multidimensional analyses of brain structure/function and psychological and behavioral phenotypes in 29 CP patients (craniopharyngioma) and 31 controls (non-functional pituitary adenoma). Patients underwent structural and functional magnetic resonance imaging and completed self-reports and cognitive tasks. Results: (Study 1) The corrected postoperative HT volume measured using T1- and T2-weighted images was significantly correlated. However, HT volume was overestimated using T1- weighted images owing to obscured MR signals of the thalamus in patients with severe HT damage. Therefore, I used T2-weighted images to evaluate their clinical implications in 72 patients with available medical data. Postoperative HT volume was negatively associated with preoperative body weight and preoperative tumor volume. In the subgroup analysis of CP patients who underwent primary surgery (n=56), pre- and postoperative body weights were negatively associated with HT volume. (Study 2) The CP patients showed significantly higher postoperative weight gain than controls. The CP group also showed significant hypothalamic damage and lower neural activation in the left caudate nucleus in response to food images. The CP group had significantly higher food inattention, lower satiety, and higher restrained eating behavior. Within the CP group, eating behavior scores and attention related features was associated with activation in the food cognition and reward areas such as fusiform gyrus, orbito frontal cortex and amygdala. Conclusion:Adult-onset CP patients showed negative associations between postoperative HT volume and preoperative/postoperative body weight. Various phenotyping results suggest that hypothalamic damage contributes to weight gain by altering the brain response, attention, satiety, and eating behaviors. These studies propose novel neuro-psycho-behavioral mechanisms targeted for patients with hypothalamic obesity.

목적: 에너지 항상성을 조절하는 중추로 알려진 시상하부의 손상은 때때로 심각한 비만을 야기할 수 있다. 본 논문은 두개인두종 환자 코호트 대상으로 시상하부의 손상 정도를 MR 이미지 기반으로 평가하는 방법을 개발하고, 다차원 표현형 분석을 통해 시상하부 비만의 특성을 알아본 두 가지 연구로 진행되었다. 방법: 첫번째 연구는 78 명의 종양 제거 수술을 받은 성인 발병 두개인두종 환자를 대상으로 진행되었다. T1 강조 MR(Magnetic resonance; 자기 공명) 이미지와 T2 강조 MR 이미지를 사용하여 각각 시상하부의 부피를 측정하였고, 뇌의 크기를 보정하기 위하여 측두엽의 부피를 측정하였다. 두번째 연구에서는 29 명의 수술 후 두개인두종 환자와 31 명의 비기능성 뇌하수체 종양 환자를 대상으로 뇌의 구조와 기능. 그리고 심리, 인지, 행동 표현형의 다차원 분석을 하였다. 연구 대상자들은 구조 MR 영상과 기능 MR 영상을 촬영한 후 다양한 심리 설문지와 인지과제를 진행하였다. 결과: 첫번째 연구에서 뇌의 크기를 고려해 보정된 수술 후 시상하부의 볼륨은 T1 강조 MR 이미지를 사용한 값과 T2 강조 MR 이미지를 사용한 값이 유의한 상관을 나타냈다. 하지만 T1 강조 MR 이미지를 사용하였을 때에는 MR 신호의 문제 때문에 시상이 보이지 않아 심각한 시상하부의 손상이 있는 환자에서는 시상하부의 부피 측정이 과대 측정되는 것을 발견하였다. 따라서 의료데이터를 가진 72 명의 환자를 대상으로 T2 강조 MR 이미지를 통해 측정된 시상하부 부피를 사용하여 그 임상적 의의를 평가하였다. 수술 후의 시상하부 볼륨은 수술 전 체중, 그리고 종양의 부피와 부적 상관을 보였다. 일차 수술을 받은 두개인두종 환자들의 하위 집단 분석(n=56)에서는 수술 전과 수술 후 체중 모두 시상하부의 부피와 부적인 상관이 있었다. 두번째 연구에서 두개인두종 환자군은 대조군에 비해 유의하게 높은 수술 후 체중 증가를 보였다. 시상하부 손상 환자군은 또한 대조군에 비해 더 많은 시상하부 손상이 있었으며, 음식 사진을 보았을 때 왼쪽 미상핵의 낮은 활성 반응이 관찰되었다. 두개인두종 환자군은 대조군에 비해 더 낮은 포만감과 더 많은 제한 섭식 행동을 보고하였으며, 인지과제에서 음식에 대해 더 부주의함을 관찰하였다. 두개인두종 그룹 내 분석에서는 식이 행동 점수와 주의력 관련 지표들은 방추상회, 안와전두피질, 편두체와 같은 음식 인지 및 보상 영역의 활성화와 연관이 있었다. 결론: 첫번째 연구를 통해 T2 강조 MR 이미지를 사용하는 새로운 시상하부 부피 측정 방법을 통해 성인 발병 두개인두종 환자에서 수술 후 시상하부의 볼륨이 수술 전후 체중과 연관이 있음을 밝혔고, 두번째 연구를 통해 섭식과 관련된 다양한 표현형의 결과는 시상하부의 손상이 뇌 반응, 주의, 포만감, 섭식 행동의 변화를 일으키고, 그 결과로 체중 증가를 야기할 수 있음을 시사한다. 본 연구들은 시상하부 비만의 새로운 신경-심리-행동 메커니즘을 제안한다.