Survival outcome analysis of genetic mutation and gene pathway alteration in metastatic colorectal cancer using next generation sequencing

Abstract

Background: Colorectal cancer is a highly prevalent cancer worldwide. Understanding genetic background of cancer has shown to be important for predicting treatment response and clinical prognosis. Next generation sequencing (NGS) provides easily accessible diverse genetic information to clinicians. We studied NGS result of metastatic colorectal cancer patient to identify association of survival outcomes and genetic mutations.

Methods: This is a retrospective single center study analyzing targeted panel sequencing results in metastatic colorectal cancer (mCRC). The association between genetic mutation and progression free survival (PFS) of palliative first line treatment and overall survival (OS) was assessed. Genetic alteration was classified into two key cellular signaling pathway in colorectal cancer, RAS-RAF-MAPK and PI3K-Akt-mTOR pathway, for analysis of pathway alteration and PFS association.

Results: 171 metastatic colorectal cancer patients were enrolled in this study. The most frequent pathogenic or likely pathogenic mutations were detected in TP53 150 (87.7%), APC 128 (74.9%), KRAS 70 (40.9%), SMAD4 24 (14.0%), and FBXW7 21 (12.3%) cases of patients. The RAS-RAF-MAPK pathway was mutated in 81 (47.4%) patients and the PI3K-Akt-mTOR pathway was mutated in 14 (8.2%) patients of the study population. KRAS (adjusted HR 1.69, 95% CI; 1.10-2.60), NF1 (adjusted HR 11.56, 95% CI; 3.98-33.55) and PTEN (adjusted HR 3.72, 95% CI; 1.06-13.01) mutation was associated with poor first line chemotherapy progression free survival (PFS) outcome. SMAD4 (adjusted HR 7.74, 95% CI; 2.71-22.14) and NF1 (adjusted HR 7.53, 95% CI; 1.14-49.70) mutation revealed adverse overall survival (OS) outcome. For pathway analysis, RAS-RAF-MAPK pathway gene alteration (adjusted HR 1.92, 95% CI; 1.30-2.85) was poor prognostic factor for PFS. Patients harboring both RAS-RAF-MAPK pathway alteration and PI3K-Akt-mTOR pathway alteration showed more adverse outcome (adjusted HR 3.16, 95% CI 1.45-6.87).

Conclusion: This study shows that KRAS, NF1, and PTEN mutation is associated with poor first line chemotherapy PFS in metastatic colorectal cancer. In addition, SMAD4 and NF1 mutation was related with adverse OS outcome. RAS-RAF-MAPK pathway gene alteration was poor prognostic factor for PFS.

배경: 직결장암은 전세계적으로 발생률이 높은 암이다. 치료 반응과 예후를 예측하기 위해 암 유전자 정보를 이해하는 것이 중요하다. 차세대 염기서열 분석법(Next generation sequencing, NGS)은 임상의사들이 다양한 유전 정보를 쉽게 획득할 수 있게 해준다. 본 연구는 전이성 직결장암에서 유전 변이와 생존 성적 사이의 관계를 확인하기 위해서 NGS 결과를 분석하였다.

방법: 본 연구는 전이성 직결장암의 표적 패널 시퀀싱 (target panel sequencing) 결과를 분석한 단일기관 후향적 연구이다. 유전 변이 정보와 고식적 일차 치료의 PFS (Progression Free Survival) 그리고 OS (Overall Survival) 사이의 관계를 평가하였다. 추가적으로 유전자 경로의 변이와 PFS 사이의 관계를 평가하기 위해서 유전 변이 결과를 직결장암에서 중요한 RAS-RAF-MAPK와 PI3K-Akt-mTOR 두 가지 경로로 분류하였다.

결과: 171명의 전이성 직결장암 환자가 분석되었다. 가장 흔히 발견된 병리적 또는 병리적 가능성이 있는 유전자 변이가 있는 환자는 TP53 변이에서 150명 (87.7%), APC 변이 128명 (74.9%), KRAS 변이 70 명 (40.9%), SMAD4 변이 24 명 (14.0%), FBXW7 변이 21 명 (12.3%) 이였다. RAS-RAF-MAPK 경로 변이는 81 명 (47.4%), PI3K-Akt-mTOR 경로 변이는 14 명 (8.2%)에서 확인되었다. KRAS (adjusted HR 1.69, 95% CI; 1.10-2.60), NF1 (adjusted HR, 11.56 95% CI; 3.98-33.55) 그리고 PTEN (adjusted HR 3.72, 95% CI; 1.06-13.01) 변이가 나쁜 고식적 일차 치료의 PFS와 관련 있었다. SMAD4 (adjusted HR 7.74, 95% CI; 2.71-22.14)와 NF1 (adjusted HR 7.53, 95% CI; 1.14-49.70) 변이는 나쁜 OS와 연관 있는 것으로 확인되었다. 유전 경로 변이 분석에서는 RAS-RAF-MAPK (adjusted HR for PFS 1.92, 95% CI 1.30-2.85) 경로가 불량한 PFS의 예후 인자였다. 환자가 RAS-RAF-MAPK 와 PI3K-Akt-mTOR 경로 모두에서 변이를 가지고 있는 경우에 더 좋지 못한 예후 결과를 보였다 (adjusted HR for PFS 3.16, 95% CI 1.45-6.87).

결론: 본 연구는 KRAS, NF1, 그리고 PTEN 변이가 전이성 직결장암에서 불량한 고식적 일차 치료 PFS와 관련 있음을 확인하였다. 또 SMAD4 와 NF1 변이는 나쁜 OS와 연관되어 있었다. 유전 경로 변화 분석에서는 RAS-RAF-MAPK 경로가 나쁜 PFS의 예후 인자였다.