The anti-inflammatory effect of alloferon on imiquimod-induced psoriasis through the regulation of interleukin-22 receptor expression and its related factors

Abstract

Psoriasis is a chronic inflammatory disease that affects 2-3% of the population worldwide. An increase of pro-inflammatory cytokines by excessive T cell activation is a leading cause of psoriasis, characterized by hyperproliferation of keratinocytes that thicken the skin with scaly plaque. Alloferon is a short peptide isolated from Calliphora vicina, which has been originally proposed as an anti-viral agent against infection with human papillomavirus (HPV). It also has an anti-inflammatory effect on skin inflammation, but little is known about its anti-inflammatory activity in psoriasis. It is known that interleukin (IL)-22, one of the pro-inflammatory cytokines, plays a role in the development of psoriasis. IL-22 receptor is composed of IL-22Rα and IL-10Rβ, and it is known that IL-22Rα is mainly expressed on the surface of keratinocytes. Therefore, I examined the regulatory role of alloferon on the development and progression of psoriasis in the imiquimod (IMQ)-induced psoriasis mouse model through the regulation of IL-22Rα expression. I have found that alloferon decreased IL-22Rα expression in the psoriasis-like keratinocyte treated with tumor necrosis factor (TNF)-α. It was observed that alloferon decreased epidermal hyperplasia in the IMQ-induced animal model through the downregulation of IL-22Rα. Although there was no significant difference in redness, a representative symptom of psoriasis, when IMQ was treated and changes in wild-type and IL-22Rα knock-out (KO) mice were compared, a decrease in acanthosis due to the defect of IL-22Rα expression in IL-22Rα KO mice was confirmed. Through this, it was confirmed that IL-22Rα is closely involved in the deterioration of psoriasis symptoms. Interestingly, however, it was also observed that the expression, such as IL-1β, IL-19, IL-33, and β-defensin, was suppressed regardless of IL-22Rα expression when alloferon was treated on IL-22Rα KO mice. Taken together, alloferon is an effective potential drug for the treatment of psoriasis through the down-regulation of IL-22Rα expression and factors related to skin inflammation.

건선은 만성적인 피부 염증 질환으로 전 세계 인구의 2-3%가 앓고 있다. 한번 발병하게 되면 완치가 어렵고 호전과 재발이 반복되어 육체적 고통뿐 만 아니라 정신적인 고통도 함께 수반된다. 현재는 건선의 원인이 되는 사이토카인을 억제함으로써 질환의 악화를 막는 치료제가 개발되어 있다. 인터루킨-22는 염증성 사이토카인으로 건선의 원인이 되는 사이토카인 중 하나이나 아직 인터루킨-22와 인터루킨-22 수용체를 타겟으로 하는 치료법은 없는 실정이다. 알로페론은 곤충에게서 발견된 면역 조절제로 항바이러스, 항암, 항염작용을 하는 물질로 알려져 있으며, 피부 염증 질환에서도 항염효과를 본 선행 연구가 존재한다. 그리하여 이번 연구에서는 건선에서 알로페론의 인터루킨-22 수용체의 조절과 함께 건선 완화 효과를 보고자 하였다.종양괴사인자-α로 건선을 유도한 HaCaT과 이미퀴모드로 건선을 유도한 마우스에서 알로페론을 처리하였을 때, 인터루킨-22 수용체의 발현이 줄어드는 것을 확인하였고, 건선의 증상이 완화되는 것을 확인하였다. 이미퀴모드로 건선을 유도한 인터루킨-22 수용체 결핍 마우스에서는 야생형 마우스에 비해 건선 유도가 덜 되는 것을 확인하였으나 홍반 증상의 경우에는 야생형 마우스와 유사한 정도로 나타났다. 이미퀴모드로 건선을 유발한 인터루킨-22 수용체가 결핍된 마우스에 알로페론을 처리함으로써 유의미하게 건선의 증상이 완화되는 것을 확인하였고, 이는 알로페론이 인터루킨-1β, 인터루킨-19, 인터루킨-33와 같은 건선을 유발하는 염증과 관련된 유전자들을 조절함으로써 건선 완화 효과를 가지는 것임을 발견하였다. 이번 연구에서는 알로페론이 인터루킨-22 수용체 조절과 더불어 건선을 유발하는 염증과 관련된 유전자를 조절함으로써 건선 완화에 효과를 보인다는 것에 의의가 있다. 이러한 결과는 알로페론이 건선의 잠재적인 치료제가 될 수 있음을 시사하며, 알로페론을 생물학적 제제와 더불어 보조적 치료제로 사용한다면 치료 효과를 더 극대화시킬 수 있을 것으로 보인다.