초파리의 Pss 유전자 기능 상실 돌연변이에 의한 미토콘드리아 이상 및 근감소증 연구

Abstract

인체의 주요 부분인 골격근은 전체 체중의 약 40-50%를 차지한다. 적절한 근육량을 유지하는 것은 신체활동과 물질대사에 매우 중요한데, 근육량은 근육 단백질의 합성과 분해에 의해서 조절될 수 있다. 근육의 단백질량을 조절하는 주요 신호 전달 경로는 Akt/FoxO pathway로, 전사인자인 FoxO가 과도하게 활성화되면 근감소증이 나타날 수 있다. 그러나 여전히 어떤 메커니즘들이 FoxO와 상호작용하여 근감소증을 유발하는지 완전히 밝혀지지 않고 있다. 최신 연구 결과에 따르면, 초파리의 Phosphatidylserine synthase(Pss) 유전자 기능 상실 돌연변이는 미토콘드리아 이상과 Akt 활성 감소를 유발한다고 한다. 이에 Pss 유전자가 근육에 미치는 영향을 확인하기 위해, 초파리에서 근육 특이적으로 Pss 유전자를 knockdown(KD) 혹은 overexpression(OE)시켰다. 이후, 초파리의 thorax에서 indirect flight muscle(IFM)을 해부하여 immunohistochemistry(IHC), western blot, paraffin-embedded section 등의 실험을 진행하였다. 실험 결과, Pss를 KD한 초파리는 운동 능력 감소, 미토콘드리아 이상, Akt 활성 감소, 그리고 근감소증을 보였다. 나아가 Pss를 KD한 초파리의 IFM에서 과도한 세포사멸과 autophagy가 나타나며, 과도한 세포사멸과 autophagy는 근감소증으로 이어졌다. 본 연구 결과는 PS와 연관된 인지질 대사 경로가 온전한 미토콘드리아와 근육량을 유지하는데 필수적이라는 것을 보여준다.

In the endoplasmic reticulum (ER), Phosphatidylserine synthase (Pss) produces phosphatidylserine (PS), which is then transported to the plasma membrane (PM) and mitochondria. PS delivered to PM is engaged in numerous signaling pathway, and PS supplied to mitochondria is essential for the construction of the mitochondrial membranes. Previous studies have shown that Pss mutations in Drosophila affect Akt signaling pathway and mitochondrial abnormalities. Here, we report that muscle-specific knockdown of Pss in Drosophila results in abnormal mitochondria and muscle atrophy. For this study, we used Mef2-GAL4 as a muscle-specific driver and indirect flight muscle (IFM) from adult flies were dissected. Muscle-specific Pss knockdown flies exhibited decreased locomotor activity, abnormal mitochondria, increased ROS, and muscle atrophy. We also observed an increase in FoxO activities in muscle-specific Pss knockdown flies, which is a key factor in muscle atrophy. These finding suggest that muscle atrophy is brought on by upregulation of FoxO via Akt signaling pathway. These studies show that the Pss affects a number of physiological functions in muscles and PS may play a significant role in the health and performance of muscle.