Genome-wide Association Study of New Onset Diabetes and Body Mass Index among Statin Users

Abstract

Genome-wide association study of new onset diabetes and body mass index among statin users Jong Hyun Park Division of Public Health, Epidemiology Major The Graduate School of Public Health Seoul National University Importance and objective: Statin-associated new onset type 2 diabetes mellitus (NODM) is a significant public health concern. A better understanding of the genetic background of NODM and the role of BMI in disease development in statin users has the potential to suggest targets for better screening and risk assessment. The objective of this study was to identify the novel single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with NODM and BMI and separate their association with genomic variants previously linked with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM). We performed a GWAS for NODM with BMI adjustment and a separate GWAS for BMI, and identified genetic variants associated with each trait. Methods: Genome-wide association study of NODM occurring subsequently to statin exposure was conducted for 40,115 unrelated individuals (4,300 cases and 35,815 controls) in the UK Biobank (UKB) participants of white British ancestry. The result was compared with that of previous T2DM GWAS. Additionally, GWAS on BMI with 20,705 individuals of British white ancestry who were treated with statin and had BMI measured at the time they were recruited. Results: We found genome-wide significant evidence for association with NODM at the TCF7L2 (lead variant: rs74617384; odds ratio (OR) = 1.38, p = 3.8 × 10−26) and ADCY5 locus (lead variant: rs72964564, OR = 0.86, p = 4.8 × 10−8). Both loci were previously associated with T2DM. In BMI GWAS, loci most significantly associated were FTO (lead variant: rs7187250; beta estimate = 0.46, p = 3.2 × 10−20) and ANKDD1B (lead variant: rs253414, beta estimate = -0.29, p = 1.5 × 10−8). Conclusion: This study examined genetic backgrounds of NODM and BMI in statin using population. Two separate GWAS was performed on the statin- prescribed population of UKB, each analysis revealing two genome-wide significant loci associated with NODM and BMI. Further analysis is needed to validate our result and to gain insight on biological pathway involved in NODM and the role of BMI in its development. Keyword : Type 2 Diabetes Mellitus, Body mass index, Hydroxymethylglutaryl- CoA Reductase Inhibitors, Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions, Genome-Wide Association Study Student Number : 2022-21208

연구 목표: 스타틴 복용과 관련된 당뇨병(New onset type 2 diabetes mellitus, NODM) 위험 증가는 중요한 보건학적 문제로, 그 유전적 배경을 더 잘 이해함으로써 고강도 스타틴 치료가 필요한 환자군에서 심혈관계 질환의 예방하고 위험을 평가하는 데 활용할 수 있다. 본 연구의 목적은 스타틴 복용 후 발생한 NODM과 연관된 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphisms, SNP)을 밝히고, 기존에 제2형 당뇨 (Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)와 관련된 것으로 알려진 유전 변이와 비교하는 것이다. 추가로, T2DM의 중요한 임상적 위험요인이며 NODM의 병리와 관련되어 있을것으로 생각되는 체질량지수 (Body Mass Index, BMI)에 대해 스타틴 복용군의 유전적 배경을 확인하였다. 방법: UK Biobank 데이터를 이용해 건강 기록 상 스타틴을 복용한 적 있는 백인 영국 혈통의 참가자 40,115명(사례군 4,300명, 35,815명 대조군)을 대상으로, 스타틴 노출 후 발생하는 NODM에 대한 유전체 연관성 분석 (genome wide association study, GWAS)을 시행하고 그 결과를 기존에 알려진 T2DM GWAS의 결과와 비교하였다. 또한, 스타틴 복용군을 복용한 이력이 있는 영국 백인 혈통의 20,705명을 대상으로 BMI GWAS를 수행하였다. 결과: TCF7L2 locus(주요 변이: rs74617384; OR 1.38, p = 3.8 × 10−26) 및 ADCY5 locus(주요 변이 rs72964564, OR 0.86, p = 4.8 × 10−8)에서 NODM과의 유의한 연관성이 관찰되었으며, 두 locus 모두 기존의 T2DM과 관련이 있는 locus였음을 확인하였다. BMI GWAS에서 가장 유의하게 관련된 변이 위치는 FTO (주요 변이: rs7187250 beta estimate = 0.46, p = 3.2 × 10−20) 및 ANKDD1B (주요 변이: rs253414, beta estimate = -0.29, p = 1.5 × 10−8)였다. 결론: 본 연구는 스타틴 사용 인구에서 발생한 NODM에 대한 최초의 대규모 코호트 GWAS이다. NODM과 T2DM이 ADCY5 및 TCF7L2 등 genetic locus를 공유한다는 것은 스타틴 사용자 중 NODM 과 T2DM 두 질환의 발생에 공통적인 기전이 있음을 시사한다. 추후 NODM 병리기전이 T2DM과 구별되는 특수한 기전인지를 확인하기 위해서 스타틴 노출과 형질을 더욱 구체적으로 정의한 후속 연구가 필요하다.