The Role of Mll4 in Myofiber Maintaining Muscle Stem Cells

Abstract

근육 줄기세포는 골격근에 상주하는 줄기 세포로, 근육의 발생과 성장 및 재생에 중요한 역할을 한다. 근육 성장이 활발히 일어나는 사춘기 시기까지 근육 줄기세포는 꾸준히 증식하고 근세포로 분화하면서 세포 융합을 통해 근섬유를 형성한다. 성체에서 근육 줄기세포는 정지상태(quiescence)에 돌입해 예비 줄기세포군으로 유지된다. 근육에 부상 등의 스트레스가 가해지면 예비 줄기세포군이 활성화되어 근육 조직을 복구하기 위한 근세포로 분화한다. 이처럼 근육줄기세포는 일생의 전반에 걸쳐 근육의 발달 및 재생을 위해 정지, 활성화, 증식 및 분화를 반복한다. 따라서 근육의 정상적인 기능을 유지하기 위해 근육 줄기세포의 군집을 유지하는 것이 중요하다. 본 연구에서는 근섬유에서 발현하는 Mll4 단백질이 성장기와 성체기의 근육 줄기세포 군집 형성 및 유지에 중요한 역할을 함을 밝혔다. 근섬유 특이적으로 Mll4 유전자를 제거한 마우스의 근육을 사춘기 시기에 관찰한 결과, 정지상태로 돌입해야 하는 근육 줄기세포들이 여전히 활성 상태를 유지하며 지속적으로 분화하는 양상을 띄었다. 이것은 궁극적으로 성체 근육에서의 근육 줄기세포군 감소로 이어졌다. 성체 시기 근섬유에서 Mll4 유전자를 제거하면 정지상태로 유지되어야 하는 근육 줄기세포가 비정상적으로 활성화되며 증식과 분화를 거듭해 근육 줄기세포군의 고갈로 이어졌다. 근섬유 Mll4의 제거에 의한 근육 줄기세포 고갈 현상은 근섬유 내 Notch 리간드의 발현 감소와 동반되었다. 사춘기 시기 근섬유에서는 Jag1과 Dll1, 성체 근섬유에서는 Jag2와 Dll4가 감소하면서 근육 줄기세포 내 Notch 신호가 감소했고 이에 따른 정지상태 돌입 혹은 유지에 실패했다. 본 연구 결과는 근섬유에서 발현하는 Mll4가 Notch 신호를 통해 사춘기 시기에 근육 줄기세포군 형성과 성체의 근육 줄기세포군 유지에 중요한 조절자라는 결론을 제시한다. 선행 연구들과 더불어 근육 줄기세포군을 유지하는 메커니즘을 추가적으로 밝힘으로써 근육 줄기세포의 생물학적 조작 가능성을 확대하고 근육의 건강 증진을 위한 연구에 기여할 수 있다.

Muscle stem cells (MuSCs) undergo numerous state transitions throughout life, which are critical for supporting normal muscle growth and regeneration. Therefore, it is crucial to investigate the regulatory mechanisms governing the transition of MuSC states across different postnatal developmental stages. Here, I observed that Mll4 is crucial for maintaining MuSCs in both pubertal and adult muscles, which may be accomplished through the modulation of distinct Notch ligand expressions in myofibers. Myofiber-specific Mll4-deleted mice during postnatal myogenesis were observed with increased number of cycling MuSCs that proceeded to a differentiation state, leading to MuSC deprivation. When Mll4 was ablated in adult muscles using the inducible method, adult MuSCs lost their quiescence and differentiated into myoblasts, also causing the depletion of MuSCs. Such roles of Mll4 in myofibers coincided with decreased expression levels of distinct Notch ligands: Jag1 and Dll1 in juvenile and Jag2 and Dll4 in adult muscles, indicating a unique function of Mll4 in myofibers controlling MuSC state, possibly by orchestrating different Notch ligand expression in various developmental stages. Together, my study suggests that Mll4 in myofibers regulates MuSCs by potentially modulating Notch signaling in both pubertal and adult muscles.