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아밀로이드 베타가 혈액 뇌 관문에 존재하는 P-글라이코프로틴의 발현을 조절하는 기전
Mechanism of Aβ1-42 modulation of P-glycoprotein expression in the blood-brain barrier

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Authors
박노연
Advisor
묵인희
Major
의과대학 의과학과
Issue Date
2016-02
Publisher
서울대학교 의학대학원
Keywords
알츠하이머병아밀로이드 베타P-glycoproteinRAGENF-κB혈액 뇌 관문성상교세포내피세포
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의과학과 의과학전공, 2016. 2. 묵인희.
Abstract
알츠하이머병 (AD)은 신경에 대해 독성을 지닌 아밀로이드 베타 펩타이드 (Aβ)가 뇌에 축적되면서 발생한다. Aβ에 대한 제거의 감소가 이러한 Aβ의 축적에 기여한다고 알려져 있다. 최근에 뇌 모세혈관 내피의 관강내막에 존재하는 유출 수용체인 P-glycoprotein (P-gp)이 뇌에서 Aβ를 유출시킬 수 있다고 보고되었다. AD의 쥐 모델에서 P-gp를 회복시키면 뇌 내에 존재하는 Aβ의 양이 감소한다는 연구도 이루어진 바가 있지만 어떠한 기전으로 AD에서 P-gp 발현이 감소하는지에 대해서는 알려진 바가 없다. 본 연구에서 쥐의 뇌 내피세포로 만든 bEnd.3 세포주에서 Aβ1-42가 P-gp를 감소시킨다는 것과 이와 연속선상으로 5가지 가족성 AD 돌연변이 (5XFAD)를 지니고 있는 AD의 쥐 모델을 이용한 생체내 실험 결과에서 P-gp가 뇌 내의 아밀로이드 반 주변부에서 유독 감소하는 양상을 보인다는 것을 확인하였다. Advanced glycation end products에 대한 수용체인 RAGE에 대한 중화 항체와 nuclear factor-kappa B (NF-κB)에 대한 억제제가 Aβ1-42에 의해 P-gp가 감소되는 것을 막을 수 있다는 것을 확인함으로써 Aβ가 RAGE와 상호작용을 하여 NF-κB 신호전달 체계를 통하여 P-gp 발현을 감소시켰다는 것을 규명하였다. 또한 내피세포와 접촉하고 있는 성상교세포에서 나온 유도 물질을 공급하였을 때 bEnd.3 세포주에 Aβ를 처리하여도 P-gp 감소되지 않고 유지되는 양상을 확인하였다. 이러한 결과는 성상교세포-내피세포 사이의 접촉이 손상되는 것이 P-gp 발현 감소와 관련이 깊다는 것을 나타낸다. 5XFAD 쥐의 뇌에서도 성상교세포의 세포체와 end feet 사이에 존재하는 극성이 손상되어 있는 것을 확인하였다. 요약하자면, 본 연구에서 Aβ에 의한 P-gp 감소는 내피세포 내의 RAGE-NF-κB 신호전달 체계를 통해 이루어지며 성상교세포와 내피세포 사이의 접촉이 P-gp 발현 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다.
Language
Korean
URI
http://hdl.handle.net/10371/122302
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Appears in Collections:
College of Medicine/School of Medicine (의과대학/대학원)Dept. of Biomedical Sciences (대학원 의과학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._의과학과)
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