인간 OAT3 를 발현하는 MDCK 세포 시스템 구축 및 상용 약물들과의 약물상호작용 평가

Abstract

약물수송체 (Drug transporter) 가 약물상호작용 (DDI) 에 중요한 역할을 한다는 것이 많은 연구를 통해 밝혀지고 있다. 그러나 이를 임상적으로 증명하는 것은 시간과 자본이 많이 소요될 뿐 아니라 임상시험에서 인체에 위해성을 유발할 수 있기 때문에 큰 제약이 따른다. 따라서 만약, 신약개발 초기단계에서 약물상호작용을 예측할 수 있다면 신약개발 효율성을 크게 증대시킬 수 있으며 합리적인 신약 후보군을 선택하는데 표준적인 기준을 제공할 수 있다. 이러한 점에서 human transporter 를 발현시킨 in-vitro cell line system 은 합리적인 실험계로 볼 수 있으며 transporter 의 성질에 따라 uptake 또는 transport 실험계를 선택할 수 있다. 따라서 본 연구에서는 약물상호작용에 큰 영향을 미치는 것으로 알려진 FDA 지정 중요 7 가지 transporter 중, human OAT3 를 선택하여 cloning 하고 이 gene 을 MDCK cell 에 기능을 안정적으로 발현하는 cell line을 구축하였다. RT-PCR 과 function study 를 통해 발현을 확인한 후, 상용화된 8 가지 모델 화합물과의 DDI 평가 실험을 실시하였다. 화합물의 DDI 양상은 문헌과 유사하게 나타났으며, DDI potency 인 IC50 및 transporter 의 Km / Vmax 를 표준적인 동태결과 해석법에 따라 평가하였다. 따라서 본 연구를 통하여 DDI 와 관련된 중요 transporter 인 OAT3 를 cloning 하고 기능적으로 발현하였으며, 향후 본 세포주를 이용하여 특정 물질에 대한 OAT3 경유 DDI 가능성을 신약개발 초기에 screening 할 수 있을 것으로 사료되었다.