Coffee consumption, genetic polymorphisms, and the risk of type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of four prospective cohort studies

Abstract

Diabetes mellitus is a global health problem. Coffee consumption has drawn attention in relation to type 2 diabetes prevention because of its widespread consumption and the effects of polyphenol compounds. Epidemiological meta-analyses have shown an inverse association between coffee consumption and the risk of type 2 diabetes. In addition, the association of coffee consumption and the risk of type 2 diabetes may vary by genetic variants. This study aims to address the question of whether the incidence of type 2 diabetes is related to consumption of coffee, and whether this relationship is modified by 5 single nucleotide polymorphisms (SNPs) related to type 2 diabetes (CDKAL1 rs7756992, CDKN2A/B rs10811661, KCNJ11 rs5215, KCNQ1 rs163184, and PEPD rs3786897) in four Korean prospective cohort studies. A pooled analysis of 4 Korean prospective studies (The Health Examinees (HEXA) study, the Cardiovascular Disease Association Study (CAVAS), the Korea Association Resource (KARE) study, and the Healthy Twin (TWIN) study) included 71,527 participants with median follow-up periods ranging between 2-13 years was performed. To estimate the pooled odds ratios (ORs) of the four prospective cohort studies, the categories of coffee consumption were unified into four categories: <0.5, 0.5 to <1, 1 to <2, ≥3 cups per day. The odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for type 2 diabetes were calculated using logistic regression models. The ORs were combined using a fixed or random effects model depending on the heterogeneity across the studies. Subgroup analyses were additionally performed to examine whether the associations of coffee consumption with type 2 diabetes varied by age, sex, BMI, smoking status, alcohol drinking, and type 2 diabetes susceptibility genes using a meta-regression model. Test for non-linearity of the association was performed using restricted cubic splines. A total of 4,600 incident type 2 diabetes were diagnosed among participants during the follow-up. An inverse association between coffee consumption and risk of type 2 diabetes was observed. Compared to 0 to <0.5 cups/day of coffee consumption, pooled ORs (95% CIs) were 1.02 (0.91-1.14) for 0.5 to <1 cups/day of coffee consumption, 0.97 (0.90-1.05) for 1 to <3 cups/day of coffee consumption, 0.89 (0.80-0.98) for ≥3 cups/day of coffee consumption (p for trend=0.01). The inverse association did not vary by polymorphisms of rs7756992 in CDKAL1, rs10811661 in CDKN2A/B, rs5215 in KCNJ11, rs163184 in KCNQ1, and rs3786897 in PEPD (p for interaction=0.56, 0.97, 0.73, 0.62, 0.68, respectively). In summary, coffee consumption was significantly associated reduced risk of type 2 diabetes incidence. Statistically significant interactions of coffee consumption were not observed for 5 SNPs related to type 2 diabetes (CDKAL1 rs7756992, CDKN2A/B rs10811661, KCNJ11 rs5215, KCNQ1 rs163184, and PEPD rs3786897) in association between coffee and the risk of type 2 diabetes. Further replication of gene and diet interaction for type 2 diabetes in Asian populations is needed.

당뇨병은 전 세계적으로 중요한 건강 문제로 대두되고 있다. 커피는 전 세계적으로 널리 소비되고 있으며, 커피의 주성분인 폴리페놀 화합물이 제2형 당뇨병을 예방할 수 있을 것이라는 점에서 점차 주목받고 있다. 메타 분석 결과 커피를 하루에 한잔씩 섭취할수록 제2형 당뇨병 발생의 위험이 3% 낮은 것으로 보고되었다. 식이 요인 이외에도 유전적 요인이 제2형 당뇨병 발생에 기여할 것으로 알려졌으며, 이에 따라 유전자 다형성과 당뇨병 감수성(susceptibility)에 관한 연구가 활발히 진행되어 왔다. 본 연구에서는 커피 섭취가 당뇨병 발생과 연관이 있는지 확인하고, 이 연관성이 제2형 당뇨병 감수성 유전자에 의해 변화가 있는지 살펴보았다. 따라서, 본 연구에서는 한국인 유전체 역학조사 사업(Korean Genome and Epidemiology Study: KoGES)에 포함된 4개의 한국인 코호트 연구에서(도시기반 코호트 The Health Examinees: HEXA study; 농촌 기반 코호트 the Cardiovascular Disease Association Study: CAVAS; 지역사회 기반 코호트 the Korea Association Resource: KARE study; 쌍둥이 가족 코호트 the Healthy Twin: TWIN study) 총 71,527명의 대상자가 본 연구에 포함되어 커피 섭취와 당뇨병 발생과의 연관성, 제2형 당뇨병 감수성 유전자로 밝혀진 5개의 유전자(CDKAL1 rs7756992, CDKN2A/B rs10811661, KCNJ11 rs5215, KCNQ1 rs163184, PEPD rs3786897)에 의한 상호작용 분석을 수행하였다. 미국당뇨병학회(the American Diabetes Association: ADA)의 제2형 당뇨병 기준에 따라 1) 공복혈당 ≥126 mg/dL, 2) 당화혈색소 ≥6.5%, 3) 경구당부하검사 ≥200 mg/dL 에 해당하거나, 4) 당뇨병을 진단 받은 적 있다고 자가 보고한 경우 또는 5) 현재 저혈당 약물을 복용 하는 경우를 당뇨병으로 분류 하였다. 커피의 섭취 빈도와 섭취 분량을 이용하여 하루 커피 섭취량(cups/day)을 계산하였고, 하루 0.5잔 미만, 0.5 이상 ~ 1잔 미만, 1잔 이상 ~ 2잔 미만, 3잔 이상으로 범주화 하였다. 로지스틱 회귀분석을 통해 4개의 각 코호트 연구에서 당뇨병 발생에 대한 커피 섭취의 오즈비(odds ratios: ORs)와 95% 신뢰구간을 추정하였다. 분석에 포함된 연구들 간의 이질성 여부에 따라 이질성이 있는 경우에는 랜덤 효과 모형(random-effect model), 이질성이 없는 경우에는 고정효과모형(fixed-effect model)을 이용하여 통합 분석(pooled analysis)을 수행하였다. 이 때, 연구들 간의 이질성 여부를 확인하기 위해 Cochran's Q test를 사용하였다. 삼차분석 모델(restricted cubic spline model)을 사용하여 커피 섭취량의 구간을 세분화하고 구간 별 추정된 회귀 계수를 확인하여 선형성을 검정하였다. 인구통계학적 특성, 생활습관 요인 및 위의 5가지 SNPs에 따른 하위 집단 분석(subgroup analysis)을 수행하였으며, meta-regression을 통해 유의한 상호작용이 있는지 확인하였다. 4개의 코호트 연구에서 커피 섭취량이 많을수록 연령이 낮고, 남성의 비율이 높았으며, 높은 교육수준, 흡연량 및 음주량을 보였고, 녹차 및 총 에너지 섭취량이 더 높은 것으로 나타났다. 4개의 코호트 연구 결과를 통합 분석한 결과, 하루 0.5잔 미만의 커피를 마시는 그룹에 비해 하루 3잔 이상 마시는 그룹에서 제2형 당뇨병의 발생 위험이 11% 낮았다 (pooled OR=0.89 [95% CI=0.80-0.98] p for trend=0.01). 또한, 커피를 하루에 한잔씩 섭취할수록 제2형 당뇨병 발생의 위험이 3% 낮았다 (pooled OR=0.97 [95% CI=0.95-1.00]). 당뇨병 감수성 유전자로 알려져 있는 5개의 SNPs (CDKAL1 rs7756992, CDKN2A/B rs10811661, KCNJ11 rs5215, KCNQ1 rs163184, PEPD rs3786897)로 층화하여 우성모델(dominant model)로 분석하였을 때, 각 하위 그룹에서 모두 하루 0.5잔 미만의 커피를 마시는 그룹에 비해 하루 3잔 이상 마시는 그룹에서 제2형 당뇨병의 발생 위험이 낮은 것으로 나타났으나 유의하지 않았고, 유의한 상호작용 또한 나타나지 않았다(p for interaction=0.56, 0.97, 0.73, 0.62, 0.68). 그 외에 연령, 성별, BMI, 흡연 여부, 음주 여부에 따라 층화하여 상호작용 분석을 수행하였지만 모두 유의한 상호작용이 없는 것으로 나타났다(p for interaction=0.97, 0.94, 0.34, 0.59, 0.93). 본 연구에서는 4개의 한국인 코호트 연구를 통합 분석한 결과, 커피 섭취가 제2형 당뇨병 발생의 위험을 감소시키는 것을 확인할 수 있었고, 당뇨병 감수성 유전자에 따라서는 상호작용이 없는 것으로 나타났다. 이에 따라, 커피 섭취가 제2형 당뇨병 발생 감소에 기여할 수 있을 것으로 여겨지며, 이 근거를 뒷받침 할 수 있는 기전적인 연구 및 추가적인 유전자 상호작용 연구가 필요할 것으로 사료된다.