Evaluation and prediction of drug transporter-mediated drug-drug interactions of methotrexate using physiologically based pharmacokinetic modeling

Abstract

Introduction: Methotrexate is an antifolate agent widely used in the treatment of various diseases, such as rheumatoid arthritis and cancer. As a substrate of various transporters, methotrexate should be monitored carefully when coadministered with other drugs. This study aimed to quantitatively interpret drug-drug interactions (DDIs) of methotrexate mediated by drug transporters using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. According to this study, a mechanistic evaluation and prediction system about drug transporter- mediated DDIs of methotrexate was developed and applied for personalized pharmacotherapy of methotrexate. Methods: A randomized, open-label, 4-treatment, 6-sequence, 4-period crossover study (NCT05575297) was conducted to evaluate the effect of rifampicin and febuxostat on methotrexate pharmacokinetics (PK) in healthy volunteers. Subjects received each treatment according to the assigned sequence, and 4-treatments included the administration of a single dose of methotrexate 2.5 mg alone, coadministration of methotrexate with a single dose of rifampicin 600 mg, with febuxostat 80 mg, or both. Blood samples for PK analysis were collected up to 24 hours post-dose. The PBPK model of methotrexate, rifampicin and febuxostat was developed based on the in vitro and in vivo data, and the performance of the final PBPK model was validated using the clinical study. The final PBPK model was used to quantitatively interpret the methotrexate DDIs and simulated the high-dose methotrexate with administered with febuxostat in cancer patients. Results: In the clinical study, when methotrexate was coadministered with rifampicin or febuxostat, the systemic exposure of methotrexate increased by 33% and 17%, respectively, compared to those administered alone. When methotrexate was coadministered with both rifampicin and febuxostat, the systemic exposure increased by 52% compared to those administered alone. The final PBPK model showed a good prediction performance of the observed clinical data. The impact of drug transporter about DDIs on the methotrexate PK was quantitively evaluated based on the sensitivity analysis and simulation using the PBPK model. The PBPK model showed that the presence of febuxostat resulted in increase of AUC0-24h by 30% in virtual cancer patients. Conclusion: This study investigated the clinical potential activity of febuxostat with rifampicin for the breast cancer resistance protein (BCRP) inhibition. Furthermore, the PBPK model of methotrexate was well developed in this study and can be used as the mechanistic model to predict and evaluate the drug- transporter mediated DDIs of methotrexate with other drugs and contributed to personalized pharmacotherapy.

서론: 메토트렉세이트는 류마티스 관절염 및 암과 같은 다양한 질병의 치료에 널리 사용되는 항엽산제이다. 다양한 수송체의 기질로 알려진 메토트렉세이트는 다른 약물과 병용 투여 시 주의 깊게 모니터링해야 한다. 본 연구는 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델링을 사용하여 약물 수송체에 의해 매개되는 메토트렉세이트 약물-약물 상호작용을 정량적으로 해석하고자 하였다. 또한 본 연구를 통해 메토트렉세이트의 약물수송체 매개 약물-약물 상호작용에 대한 기전 평가 및 예측 시스템을 개발하여 메토트렉세이트의 개인 맞춤형 약물 요법에 적용하고자 하였다. 방법: 건강한 지원자에서 메토트렉세이트 약동학에 대한 리팜피신 및 페북소스타트의 영향를 평가하기 위해 무작위배정, 공개, 4-치료군, 6-순서군, 4-기간 교차 시험을 수행하였다. 대상자들은 할당된 순서에 따라 각 치료를 받았고, 4-치료군은 메토트렉세이트 2.5mg 단독 투여, 메토트렉세이트와 리팜피신 600mg 병용투여, 메토트렉세이트와 페북소스타트 80mg 병용투여 또는 3제 병용투여로 구성되었다. 약동학 분석을 위한 혈액 샘플을 임상시험용의약품 투여 후 24시간까지 수집하였다. 메토트렉세이트, 리팜피신 및 페북소스타트의 PBPK 모델은 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 연구를 기반으로 개발하였으며, 최종 PBPK 모델의 예측 성능은 임상 연구를 통해 검증하였다. 최종 PBPK 모델은 메토트렉세이트의 약물수송체 매개 약물-약물 상호작용을 정량적으로 해석하고 암 환자에서 페북소스타트와 고용량 메토트렉세이트를 병용투여 시 약물-약물상호작용을 시뮬레이션 하였다. 결과: 본 연구에서 수행한 임상시험에서 메토트렉세이트와 리팜피신 또는 페북소스타트와 병용 투여했을 때 메토트렉세이트의 전신 노출은 단독 투여에 비해 각각 33% 및 17% 증가하였다. 메토트렉세이트를 리팜피신, 페북소스타트와 병용 투여했을 때 전신 노출은 단독 투여에 비해 52% 증가하였다. 최종 PBPK 모델은 관찰된 임상 데이터를 잘 예측하는 것을 확인하였다. 최종 PBPK 모델에서 민감도 분석을 이용하여 메토트렉세이트 약물-약물 상호작용에서 메토트렉세이트 약동학에 대한 약물수송체의 기여를 정량적으로 해석할 수 있었다. 또한 최종 PBPK 모델을 이용하여 가상 암 환자에서 메토트렉세이트 고용량과 페북소스타트를 병용투여 시 약동학을 시뮬레이션 하였을 때 메토트렉세이트 전신 노출이 약 30% 증가하였다. 결론: 본 연구는 페북소스타트의 유방암내성단백질(BCRP) 억제제로서의 잠재적인 활성을 평가하였다. 또한, 본 연구에서 메토트렉세이트의 PBPK 모델이 적절하게 개발되었고 다른 약물과 메토트렉세이트의 약물수송체 매개 약물-약물 상호작용을 예측 및 평가하는 모델으로서 맞춤약물요법에 활용할 수 있을 것으로 예상한다.