Meta-Analysis of the Association Between Rare Genetic Variants and Imbalanced Binary Phenotypes

Abstract

While rare genetic variants significantly contribute to diverse phenotypes, their low frequency poses challenges for association tests. Meta-analysis is a practical approach for identifying such variants by combining summary statistics from multiple studies. However, current methods for rare variant meta-analysis exhibit limitations, particularly when analyzing low-prevalence dichotomous traits. In this paper, we introduce Meta-SAIGE, a novel approach for rare variant metaanalysis. Meta-SAIGE is designed to reduce type 1 error inflation through precise estimation of the distribution of test statistics. By allowing to reuse the LD-matrix for different phenotypes, Meta-SAIGE enhance the computational efficiency and enables phenom-wide analysis. We evaluated the performance of Meta-SAIGE using Whole Exome Sequencing data from the UKBiobank. Simulated null phenotypes were used to assess the type 1 error rate, and real UK-Biobank case-control phenotypes showed the consistency of the meta-analysis results with SAIGE-GENE+, a joint analysis of individual level data.

희귀 유전 변이들은 다양한 표현형 발현에 중요한 인자로 여겨진다. 하지만 희 귀성은 일반적인 변이 단위의 연관성 분석을 어렵게 하며, 이에따라 유전자 기반의 메타분석이그해결방법으로제시되었다.많은희귀유전변이들의메타분석방법들 이 개발되었으나 이는 불균형한 이진표현형을 분석할 때 제 1종 오류 인플레이션이 심한 것으로 나타났고, 높은 계산 비용이 발생한다는 한계가 있다. 이러한 한계를 해결하기 위해, 본 논문에서는 Meta-SAIGE를 소개한다. Meta- SAIGE는 점수 분포의 정확한 추정을 통해 제 1종 오류 인플레이션을 줄이고, 인구 계층화를 고려한 영 모델을 계산하지 않아 효율성을 향상시킨다. 또한, 바이오뱅크 의 개인 정보 보호 정책과 일치하는 초희귀 변이 처리 방법을 제안한다. 이연구에서는UKBiobank의Whole Exome Sequencing데이터를사용하여Meta- SAIGE의성능을평가했다.시뮬레이션된표현형을사용하여제1종오류율을평가 하고, 유병율이 불균형한 실제 질병들을 사용하여 메타 분석 결과가 일반적인 유전 자 기반 희귀 변이 연관성 검사(SAIGE-GENE+)와 일치하는지 확인했다.