Predicting Coronary Artery Disease Risk using Polygenic Risk Scores and Clinical Variables in the East Asian Population

Abstract

Background: Coronary Artery Disease (CAD) is a disease in which the coronary arteries that supply blood to the heart are narrowed by atherosclerosis or blood clots, resulting in myocardial ischemia or myocardial infarction due to poor blood supply. CAD has a high heritability of 40% to 60%, and multiple investigation has been conducted to provide CAD with large-scale genetic data for non-Hispanic whites. However there have been no studies for the east Asian population including the Korean population. Objective: In our study, we would like to calculate PRS for CAD in the East Asian populations using different PRS calculation methods including meta-PRS. Furthermore, through an integrated model that considers both PRS and clinical markers, we intend to predict a CAD risk considering both genetic and clinical factors. Methods: We considered the summary statistics from BioBank of Japan (BBJ) as a reference data and those were used to calculate the weights of each SNP used for calculating PRS of 71,009 Korean samples from KoGES data. Then we calculated the PRSCAD using five different method, and the statistical method was chosen with highest AUC in predicting CAD. Furthermore, we selected 8 traits related to CAD and by using the meta-PRS, and built the prediction model with meta-PRS. Results: We found that PRS and meta-PRS had a high odds ratio (OR 1.32, 95%CI 1.26-1.39), (OR 1.35, 95%CI 1.29-1.42). Net reclassification improvement for both were 0.072±0.0127 and 0.088±0.0135 respectively. The PRS score calculated by the LDpred-auto had a significant improvement in predictive ability compared to the model with only existing clinical variables (AUC: from 0.780 to 0.785, P=0.0003). Conclusion: In this study, the genetic effect in predicting coronary artery disease in the East Asian population group was confirmed by analyzing the effect of adding PRS to the existing clinical variable predicting coronary artery disease risk.

연구배경: 관상동맥질환(Coronary Artery Disease, CAD)은 심장에 혈액을 공급하는 관상동맥이 동맥경화증이나 혈전으로 좁아져 혈액 공급이 원활하지 않게 되어 심근허혈이나 심근경색이 발생하는 질환이다. CAD는 유전율이 40%~60%로 높기 때문에 위험을 예측하는데 있어 유전적 요인을 고려하는 것이 중요하다. 연구자들은 이전 연구들의 다유전적 형질 질병의 성질을 고려하지 않은 한계를 극복하기 위해 메타 PRS를 고안했으며 이는 LDpred에 의해 계산된 단일 PRS보다 CAD 예측에서 더 나은 성능을 보였다. 그러나 대부분의 연구는 백인 대상으로 진행되었으며, 동아시아 인구 특히 한국인을 포함한 연구는 불충분한 실정이다. 연구목표: 본 연구에서는 메타PRS방법을 포함한 다양한 PRS 계산 방법을 이용하여 동아시아 인구에서 CAD에 대한 PRS를 계산하고자 한다. 또한 PRS와 임상 마커를 모두 고려한 통합 모델을 통해 유전적 요인과 임상적 요인을 모두 고려한 CAD 위험을 예측하고자 한다. 연구방법: 일본 바이오뱅크(BBJ)의 일본인에 대한 GWAS 결과 요약 통계량을 참고자료로 활용하여 KoGES데이터의 한국인 71,009명에 대한 PRS를 계산하기 위한 각 SNP에 대한 가중치를 계산하였다. 그리고 나서 5가지 계산 방법을 통해 CAD에 대한 PRS를 계산하였으며, 제일 높은 AUC를 보인 방법을 채택하였다. 여기에 더해, CAD를 포함한 관련 형질 8개를 선정하여 메타 PRS를 산출하여 예측모형을 구축하였다. 결과: PRS와 메타PRS가 높은 오즈비(OR 1.32, 95% CI 1.26-1.39), (OR 1.35, 95% CI 1.29-1.42)를 가지고 있다는 것을 보였으며, 두 가지 모두에 대한 순재분류 개선은 각각 0.072±0.0127과 0.088±0.0135였다. LDpred-auto로 계산한 PRS 점수는 기존 임상변수만 있는 모형에 비해 유의미한 예측능력 향상을 보였다(AUC: 0.780~0.785, P=0.0003). 결론: 본 연구에서는 기존의 관상동맥질환 위험예측 임상 변수에 PRS를 추가한 효과를 분석함으로써 동아시아 인구집단에서 관상동맥질환 예측에 있어 유전적 효과를 확인하였다.