Toward the development of potent anti-cancer agents using dual targeting strategies

Abstract

Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R)은 폐암, 유방암, 전립선암, 그리고 직장암 등에서 과발현 된 membrane receptor tyrosine kinase이다. IGF-1R을 타겟으로 합성된 여러 약물을 처리한 환자에게서 획득 저항성이 발견되었다. 이와 같은 IGF-1R 저항성이 생기는 이유는 Src의 높은 활성 때문과 관련이 되어있다고 생각된다. 그러나, IGF-1R과 Src 저해제를 병용투여 하는 경우 독성 문제를 야기할 수 있다. 본 연구에선, dual-target 항암제로서 새로운 3-substituted-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine 유도체를 디자인하고 합성하였다. 합성된 약물의 항암세포 증식억제 효과를 A549와 MCF-7 암세포주에서 확인하였다. 합성된 물질의 구조-활성 상관관계를 분석한 결과 triazole 또는 alkyne linker를 가지는 물질이 두 가지 cell line에서 뛰어난 저해 활성을 보였다. 본 연구의 결과는 합성된 dual-targeting 물질이 Src와 IGF-1R 단일 저해제를 능가하는 장점을 보여주고 있다. 또한, dual-targeting anti-cancer 물질을 디자인하는데 있어서 linker의 다양화가 중요한 역할을 한다는 것도 밝혀졌다. 앞으로 추가적인 in vivo 연구들이 필요하겠지만, 본 연구는 기존의 단일 저해제의 저항성을 극복 할 수 있는 dual-targeting 저해제를 개발하는데 있어서 중요한 디자인 전략을 제공한다는 것에 가치가 있다.